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类风湿关节炎患者靶向治疗选择的相关因素
随着对类风湿关节炎 (RA) 发病机制认识的不断加深[1]，靶向治疗得以成功应用于 RA，并提高了 RA 临床缓解或降低疾病活动度的效果[2]。RA 的靶向治疗分为肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂、非 TNF 抑制剂和 Janus 激酶抑制剂 (JAKi)，其中 JAKi 是最新推出的药物。许多临床研究已验证了这些靶向治疗的疗效和安全性，随后也有研究使用真实世界数据确定其长期安全性[3-7]。靶向治疗所用的药物作用方式不同，但在疗效上并无临床重要差异[8]。因此，对于对传统合成的改善病情抗风湿药物 (csDMARDs) 反应不足 (IR) 的 RA 患者，建议通过医患共同决策过程使用 JAKis、TNF 抑制剂和非 TNF 抑制剂 [9, 10]。TNF 抑制剂是第一个用于治疗 RA 的生物制剂，目前韩国已批准阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗 [11]。这些药物具有相同的疗效和安全性，以及对血液系统恶性肿瘤和结核病等机会性感染的担忧 [12]。阿巴西普和托珠单抗是可用于治疗 RA 的非 TNF 抑制剂，两者均被证实具有与 TNF 抑制剂相似的疗效 [3, 13]。然而，非 TNF 抑制剂与 TNF 抑制剂单药治疗的疗效不同：阿巴西普和托珠单抗已用作单药治疗，与甲氨蝶呤 (MTX) 联用疗效相似，而 TNF 抑制剂被推荐与 MTX 联用[14]。与 TNF 抑制剂相比，总体安全性没有显著差异 [12,15]，但据报道阿巴西普的住院感染风险低于 TNF 抑制剂[16]。此外，阿巴西普被认为对患有间质性肺病 (ILD) 和慢性阻塞性肺病 (COPD) 等肺部合并症的患者是安全的[17,18]。虽然利妥昔单抗是另一种可用于 csDMARD-IR RA 患者的生物制剂 DMARD (bDMARD)，但它在韩国尚未被批准作为二线治疗。最近，JAKis 已被开发用于治疗 RA：托法替尼是第一个发布并获批用于治疗 RA 的 JAKi（2015 年），巴瑞替尼和乌帕替尼目前也在韩国上市 [ 3 , 19 ]。JAKis 是低分子量化合物，可以方便地口服给药，而其他疗法则需要注射。因此，JAKis 的一大优势是它们不会出现皮下注射 bDMARDs 引起的注射部位反应 [ 20 ]。然而，JAKi 使用者担心带状疱疹和血栓栓塞风险增加等安全问题 [ 21 , 22 ]。新指南建议在使用靶向治疗时按照治疗达标 (T2T) 策略进行序贯治疗，并导致 RA 治疗模式发生重大变化 [9]。在 bDMARD 和 JAKi 之间选择哪种药物作为二线治疗是序贯治疗最重要的一步。可用性是首先要考虑的主要因素，但靶向治疗的选择会受到患者和医生相关因素的影响 [20，23]。例如，由于担心注射和注射部位的副作用，给药途径可能是决定患者偏好的重要因素 [24，25]。另一方面，指南的变化和个人用药经历等医生因素可能会影响靶向治疗的选择 [26]。在本研究中，我们旨在确定在现实世界中影响对 csDMARD 耐药的 RA 患者选择 JAKi 作为首选靶向治疗的因素。
皮肤病学机制、数据丰富的早期临床药理学研究蓝图
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风湿病的先天免疫
背景：类风湿性关节炎 (RA) 是最常见的炎症性关节炎，其发病机制与各种免疫因素有关。自然杀伤 (NK) 细胞是先天淋巴细胞，在 RA 中发挥的作用存在争议，无论是致病性还是保护性 (Shegarfi, H. et al. 2012, Yap, H.-Y. et al. 2018)。之前，我们能够在 RA 患者的 NK 细胞中识别出一种基因特征，这有助于了解 RA 疾病中 NK 细胞的状态，并将 RA 患者与健康对照者区分开来 (Elemam, NM et al. 2019, Elemam, NM et al. 2020)。此外，这种特征可能有助于选择可用于早期检测 RA 和预测 RA 治疗效果的生物标志物。目的：本研究旨在探索几种 RA 治疗药物（如托珠单抗、利妥昔单抗和抗 TNF α（阿达木单抗、依坦西普和戈利木单抗））对 RA 患者 NK 细胞中先前鉴定的基因特征的影响。方法：使用来自公开数据集 (GSE93272) 的全血转录组数据，使用 CIBERSORT 软件预测 RA 患者血液中活化 NK 细胞的百分比。然后，对 NK 细胞百分比和接受托珠单抗治疗的天数进行相关性分析。从招募的 17 名 RA 患者（满足 2010 年 ACR/EULAR RA 分类标准）采集全血样本。使用 RosetteSep 负选择方法分离 NK 细胞，提取 RNA，并使用 qRT-PCR 评估基因表达。将接受托珠单抗、利妥昔单抗或抗 TNF α（阿达木单抗、依那西普或戈利木单抗，但无一患者接受英夫利昔单抗）的 RA 患者与未接受任何生物 DMARD 的患者进行比较。使用学生 t 检验进行统计分析。结果：计算机分析显示，RA 患者中活化 NK 细胞的百分比与接受托珠单抗治疗的天数呈正相关，表明托珠单抗对 NK 细胞活性有直接增强作用。因此，研究不同生物 DMARD 对 RA 患者 NK 基因表达的影响至关重要。在接受托珠单抗、利妥昔单抗或抗 TNF α 疗法的 RA 患者中，已鉴定基因标记中的所有研究趋化因子 (CCL2、CXCL10、CXCL16、CXCR1、CXCR2、CXCR6 和 CCR4) 均发生了显著变化。此外，与未接受治疗的患者相比，接受生物 DMARD 的 RA 患者的 NK 细胞中的其他基因（包括 RELA、ICAM、IL1RN、TLR3 和 TLR10）发生了显著变化。然而，一些基因（包括 CD56、BTK、IBTK、ITGB7、IL1B、PECAM-1、IL12RB2、IFNG 和 CKLF）在接受生物 DMARD 后没有表现出显著变化。结论：总之，NK 细胞活性和基因表达可能受 RA 患者接受的生物 DMARD 类型的影响。因此，这种已识别的 NK 细胞基因特征可用作识别 RA 患者的诊断工具，也可作为 RA 生物 DMARD 的靶点。 参考文献： [1] Elemam, NM、MY Hachim、S. Hannawi 和 AA Maghazachi (2019)。“自然杀伤细胞基因表达可将类风湿关节炎患者与健康对照者区分开来 [摘要]。” ACR/ARP 年会，关节炎与风湿病学增刊 71（增刊 10）。 [2] Elemam, NM、MY Hachim、S. Hannawi 和 AA Maghazachi (2020)。“自然杀伤细胞的差异表达基因可将类风湿关节炎患者与健康对照者区分开来。”基因（巴塞尔）11（5）。 [3] Shegarfi, H.、F. Naddafi 和 A. Mirshafiey (2012)。“自然杀伤细胞及其在类风湿关节炎中的作用：朋友还是敌人？”TheScientificWorldJournal 2012：491974-491974。[4] Yap, H.-Y.、SZ-Y. Tee、MM-T. Wong、S.-K. Chow、S.-C. Peh 和 S.-Y. Teow (2018)。“免疫细胞在类风湿关节炎中的致病作用：对临床治疗和生物标志物开发的影响。”Cells 7 (10): 161。