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使用进化数据和深度学习对遗传变异的大规模临床解释
Large-scale clinical interpretation of genetic variants using evolutionary data and deep learning Jonathan Frazer 1, * , Pascal Notin 2, * , Mafalda Dias 1, * , Aidan Gomez 2 , Kelly Brock 1 , Yarin Gal 2, ** , Debora S. Marks 1,3, ** Affiliations: 1 Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.2 OATML集团，牛津大学计算机科学系，牛津大学，OX1 3QD，英国。3哈佛大学和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国。*这些作者为这项工作做出了同样的贡献。**相应的作者：debbie@hms.harvard.edu，yarin.gal@cs.ox.ac.uk摘要摘要量化与人类疾病相关基因中蛋白质变异的致病性会对临床决策产生深远的影响，但这些变体的巨大功能（超过98％）仍然具有这些变异的影响。原则上，计算方法可以支持遗传变异的大规模解释。但是，先前的方法4-7依赖于可用临床标签上的训练机学习模型。由于这些标签稀疏，有偏见且质量可变，因此所产生的模型被认为不足以可靠8。相比之下，我们的方法利用了深层生成模型来预测蛋白质变体的临床意义而不依赖标签。我们在生物体中观察到的蛋白质序列的自然分布是数十亿进化实验的结果9,10。通过对该分布进行建模，我们隐含地捕获了维持适应性的蛋白质序列的约束。我们的模型前夕（变异效应的进化模型）不仅要优于依赖标记数据的计算方法，而且在PAR上执行的（如果不优于）高通量分析，这些测定越来越多地用作变体分类11-23的强有力证据。在对临床标签进行彻底验证后，我们预测了1,0811个疾病基因的1100万种变体的致病性，并为72K变体分配了未知意义的72K变体8。我们的工作表明，进化信息的模型可以为变异解释提供有力的独立证据来源，并且该方法将在研究和临床环境中广泛有用。
苏核苷酸对非酶模板指导聚合影响的结构解释
核糖核苷酸的生物起源前合成可能伴随着非规范核苷酸的合成，包括 TNA 的苏核苷酸构件。在这里，我们研究了活化苏核苷酸参与非酶模板指导聚合的能力。我们发现，与核糖核苷酸相比，多个连续苏核苷酸单体的引物延伸非常不利。动力学、核磁共振和晶体学研究表明，这部分是由于引物延伸过程中咪唑桥接 TNA 二核苷酸中间体的形成速度较慢，部分是由于攻击 RNA 引物 3'-羟基与进入的苏核苷酸中间体的磷酸盐之间的距离较大。在存在活化下游 RNA 寡核苷酸的情况下，即使是单个活化苏核苷酸，添加到引物中的速度也比活化核糖核苷酸慢 10 倍。相反，RNA 引物末端或 RNA 模板中单个活化的苏核苷酸仅导致引物延伸率略有下降，这与晶体结构所揭示的微小和局部结构扭曲相一致。我们的结果与异质原始寡核苷酸通过复制循环产生越来越同质的 RNA 链的模型相一致。
阿兰图灵模仿游戏的结构和解释
一、机器会思考 22 1 阿兰·M·图灵（1912-1954）：机器的先知....................................................23 1.1 问题和章节结构....................................................................23 1.2 图灵的不敬....................................................................26 1.3 图灵的讽刺....................................................................27 . ... ... . ... ... . ... ... 61 2.3 奇迹：图灵的思维认识论.................................................................................................................................................... 66 2.4 学习：图灵的思维本体论.................................................................................................................................................... 70 2.5 图灵对其假设的现实主义态度.................................................................................................................................................... 76 2.6 对存在主义假设的九种可能的解释.................................................................................................................................... 83 2.7 重新审视图灵的既定观点.................................................................................................................... . ... . ... . .... .... .... .... 125 3.4 “机器能够思考”暗示着一个存在主义假设 . .... .... .... .... .... .... 136 3.5 1949年，关键的一年 . .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... 142 3.6 模仿游戏的内部结构 . .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... 152 3.7 模仿游戏的双重功能 . .... .... .... .... .... .... .... .... .... .... . . . . . 163
符合 ACMG/AMP 纤毛病临床变异解释指南的 CRISPR 和高内涵成像检测
摘要 纤毛病是一种广泛的遗传性发育和退行性疾病，与运动纤毛或原发性非运动纤毛的结构或功能缺陷有关。已知的纤毛病致病基因约为 200 种，虽然基因检测可以提供准确的诊断，但接受基因检测的纤毛病患者中有 24-60% 并未得到基因诊断。部分原因是，根据美国医学遗传学学院和分子病理学协会的现行指南，很难对由错义或非编码变异引起的疾病做出可靠的临床诊断，而这些变异占疾病病例的三分之一以上。PRPF31 突变是退行性视网膜纤毛病常染色体显性视网膜色素变性的第二大常见病因。在这里，我们提出了一种高通量高内涵成像检测方法，可定量测量 PRPF31 错义变异的影响，符合最近发布的临床变异解释基线标准体外测试标准。该检测利用了使用 CRISPR 基因编辑生成的新型 PRPF31 +/– 人视网膜细胞系，以提供具有明显更少纤毛的稳定细胞系，其中表达和表征了新的错义变体。我们表明，在零背景下表达纤毛病基因错义变体的细胞的高内涵成像可以根据纤毛表型表征变体。我们希望这将成为临床表征意义不明确的 PRPF31 变体的有用工具，并可以扩展到其他纤毛病中的变体分类。
基于激光的质谱技术
最近，LHCB测量结果确认了X（4140）状态，具有高统计数据1,2，质量为4146。5±4。5 +4。6-2。8 MEV和宽度83±21 +21 - 14 MEV，比以前的实验测量3大得多，并且确定量子数为J P C = 1 ++。关于X（4140）4,5的结构有许多不同的建议，尤其是因为宽度的差异很大。的确，在恢复更奇特的作业之前，耗尽观察到的状态的Q描述可能是自然而必要的。在这项工作中，通过求解相对论/非相对论schr odinger方程来掌握梅森波的功能，我们调查了x（4140）作为3 p 0模型中charmon态的衰减属性，并提供有关搜索X（4140）的更多信息，以提取X（4140），以提取更多精确的信息。
已发布版本的引用 (APA)：Bowness, J., El‐Boghdadly, K., & Burckett‐St Laurent, D. (2021)。人工智能在超声引导局部麻醉中的图像解释。麻醉学，76 (5)，602-607。https://doi.org/10.1111/anae.15212
超声引导下局部麻醉教育和培训建议。区域麻醉和疼痛医学 2009；34：40 – 6。4.Turbitt LR、Mariano ER、El-Boghdadly K。区域麻醉的未来方向：不只是行家。麻醉 2020；75：293 – 7。5.Bowness J、Turnbull K、Taylor A 等。在超声引导下局部麻醉过程中识别变异解剖结构：临床改进的机会。英国麻醉学杂志 2019； 122 : 775 – 7。6。Drew T、Vo MLH、Wolfe JM。隐形大猩猩再次来袭：专家观察员的持续注意力不集中。心理科学 2013；24：1848 – 53。7。Connor CW。麻醉学中的人工智能和机器学习。麻醉学 2019；131：1346 – 59。8。James Lind Alliance。麻醉和术前护理前 10 名。http://www.jla.nihr.ac.uk/priority-setting-partnerships/anaesthesia- and-perioperative-care/top-10-priorities/（2019 年 11 月 15 日访问）。9.C ^ ot e CD，Kim PJ。麻醉学中的人工智能：走向未来。多伦多大学医学杂志 2019；96：33 – 6。10.Karpagavalli S、Jamuna KS、Vijaya MS。机器学习方法用于术前麻醉风险预测。国际工程与技术最新趋势杂志 2009；1：19 – 22。11。Oh TT、Ikhsan M、Tan KK 等人。一种新的神经轴麻醉方法：应用自动超声脊柱标志识别。BMC 麻醉学 2019；19：57。12。Wijnberge M、Geerts BF、Hol L 等人。机器学习衍生的术中低血压预警系统与标准护理对选择性非心脏手术期间术中低血压深度和持续时间的影响。美国医学会杂志 2020； 323 : 1052 – 60。13。Sippl P、Ganslandt T、Prokosch HU 等。全身麻醉期间插管后缺氧的机器学习模型。健康技术与信息学研究 2017；243：212 – 6。14。Lee CK、Ryu HG、Chung EJ 等。丙泊酚和瑞芬太尼靶控输注期间双谱指数的预测：一种深度学习方法。麻醉学 2018；128：492 – 501。
超声引导区域麻醉中的人工智能图像解释
超声引导下区域麻醉教育和培训建议。区域麻醉和疼痛医学 2009；34：40 – 6。4. Turbitt LR、Mariano ER、El-Boghdadly K。区域麻醉的未来方向：不仅仅针对行家。麻醉学 2020；75：293 – 7。5. Bowness J、Turnbull K、Taylor A 等人。在超声引导下区域麻醉期间识别变异解剖结构：临床改进的机会。英国麻醉杂志 2019；122：775 – 7。6. Drew T、Vo MLH、Wolfe JM。看不见的大猩猩再次来袭：专家观察员的持续注意力盲视。心理科学 2013； 24 ：1848 – 53。7. Connor CW。麻醉学中的人工智能和机器学习。麻醉学 2019；131：1346 – 59。8. James Lind Alliance。麻醉和术前护理前 10 名。http://www.jla.nihr.ac.uk/priority-setting-partnerships/anaesthesia- and-perioperative-care/top-10-priorities/（2019 年 11 月 15 日访问）。9. C ^ ot e CD，Kim PJ。麻醉学中的人工智能：迈向未来。多伦多大学医学杂志 2019；96：33 – 6。10. Karpagavalli S、Jamuna KS、Vijaya MS。用于术前麻醉风险预测的机器学习方法。国际工程技术最新趋势杂志 2009；1：19 – 22。11. Oh TT、Ikhsan M、Tan KK 等人。一种新的神经轴麻醉方法：自动超声脊柱标志识别的应用。BMC 麻醉学 2019；19：57。12. Wijnberge M、Geerts BF、Hol L 等人。机器学习衍生的术中低血压预警系统与标准护理对择期非心脏手术期间术中低血压深度和持续时间的影响。美国医学会杂志 2020；323：1052 – 60。13. Sippl P、Ganslandt T、Prokosch HU 等人。全身麻醉期间插管后缺氧的机器学习模型。卫生技术和信息学研究 2017； 243 : 212 – 6. 14. Lee CK, Ryu HG, Chung EJ 等。丙泊酚和瑞芬太尼靶控输注过程中双谱指数的预测：一种深度学习方法。麻醉学 2018；128：492 – 501。
oncokdm lite：从肿瘤学实践中的VCF文件提高TSO500数据解释精度
最初，使用整个基因组和整个外显子组测序测量TMB以具有足够的功率（意味着碱测序）。尽管如此，这些技术的成本效益不足以用于临床常规。2019年初推出的来自Illumina的TSO500面板是能够实现这些目标的最先进的商业面板。但是，实验室可以很容易地标准化湿实验室，生物信息分析以从一个分析中获得最大的准确信息，这种复杂的面板可能需要复杂的策略，并且必须在临床前进行验证。
基于明茨伯格战略5P模型的战略理念重新解读
亨利·明茨伯格借鉴市场营销四要素，提出了战略5P模型，即计划、计谋、模式、定位、视角。战略是计划，可以理解为企业未来的明确路径；战略是计谋，可以理解为企业在特定情境下，为巩固地位、威胁竞争对手而采取的具体行动；战略是模式，可以理解为不一定由事先设计形成，而是人的行为的结果；战略是定位，可以理解为企业通过正确认识所处行业的地位，有效配置资源，确保企业的竞争优势；战略是视角，可以理解为企业对环境的价值取向和个体对客观世界的固有认知。通过分享成员的期望和行为，使群体中个体的期望和行动与企业保持一致。
人为因素：CTG 误读中的“十二大恶人”
已建立的科学学科，用于许多其他安全关键学科 [1]，例如航空业。它可以定义为知识、工作环境、个人情况和团队成员之间的沟通之间的联系。如今，在西方世界，大多数事故和不良后果很少是由于缺乏资源造成的。它们更可能是人为因素造成的。航空业和产科既有相似之处，也有不同之处。这两个学科之间可以进行交叉学习，但不可避免地需要做出调整。两者都在高度技术化的环境中运作，拥有高度专业化和多学科的团队，预计结果会很好。在航空业和产科中，事故很少发生，大多是意外事故，而且非常悲惨。