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引用本文：Oliver C. Cohen、Iona J. Blakeney、Steven Law、Sriram Ravichandran、Janet Gilbertson、Dorota Rowczenio、Shameem Mahmood、Sajitha Sachchithanantham、Brendan Wisniowski、Helen J. Lachmann、Carol J. Whelan、Ana Martinez-Naharro、Marianna Fontana、Philip N. Hawkins、Julian D. Gillmore 和 Ashutosh D. Wechalekar (2022)：英国国家淀粉样变性中心对遗传性载脂蛋白 A-I 淀粉样变性的经验，淀粉样变性，DOI：10.1080/13506129.2022.2070741
摘要简介：遗传性载脂蛋白 A-I (AApoAI) 淀粉样变性是一种罕见的异质性疾病，发病年龄和器官受累各不相同。很少有系列文章详细介绍了一系列致病性 APOA1 基因突变的实体器官移植的自然史和结果。方法：我们确定了 1986 年至 2019 年期间在国家淀粉样变性中心 (NAC) 就诊的所有 AApoAI 淀粉样变性患者。结果：总共确定了 57 名患有 14 种不同 APOA1 突变的患者，包括 18 名接受肾移植的患者（5 例肝肾联合 (LKT) 移植和 2 例心肾联合 (HKT) 移植）。发病年龄中位数为 43 岁，从发病到转诊的中位数时间为 3（0 – 31 年）。81%、67% 和 28% 的患者检测到淀粉样蛋白累及肾脏、肝脏和心脏。肾淀粉样变性普遍与最常见的变异 (Gly26Arg, n ¼ 28) 有关。在所有变异中，肾淀粉样变性患者在诊断为 AApoAI 淀粉样变性时肌酐中位数为 159 m mol/L，尿蛋白中位数为 0.3 g/24 h，从诊断到终末期肾病的中位时间为 15.0 (95% CI: 10.0 – 20.0) 年。肾移植后，同种异体移植的中位生存期为 22.0 (13.0 – 31.0) 年。移植后有一例患者早期死亡（肾移植后 2 个月感染相关），未发生导致移植失败的早期排斥反应。在所有四例接受连续 123 I-SAP 闪烁显像的病例中，肝移植均导致淀粉样蛋白消退。结论：AApoAI 淀粉样变性是一种进展缓慢、难以诊断的疾病。移植结果令人鼓舞，移植物存活率极高。
开发载脂蛋白E模拟肽 - 脂质结合物，以有效地递送L
抽象脂质体是可以封装各种药物的多功能载体。但是，要向大脑传递，必须通过靶向配体或其他修饰进行修饰，以提供血脑屏障（BBB）的渗透性，同时避免通过聚乙烯甘油（PEG）修饰通过网状内皮系统快速清除。BBB渗透肽充当脑靶向配体。在这项研究中，为了实现脂质体有效的大脑递送，我们基于使用体外BBB通透性评估系统的高通量定量评估方法，筛选了先前报道的八个BBB渗透肽的功能，该方法使用Transwell，在原位脑灌注系统等。For apolipoprotein E mimetic tandem dimer peptide (ApoEdp), which showed the best brain-targeting and BBB permeability in the comparative evaluation of eight peptides, its lipid conjugate with serine–glycine (SG) 5 spacer (ApoEdp-SG-lipid) was newly synthesized and ApoEdp-modified PEGylated liposomes were准备。apoEDP修饰的卵子脂质体有效地与人脑毛细血管内皮细胞通过ApoEDP序列有效相关，并在体外BBB模型中渗透了膜。此外，在大脑中积累的apoEDP修饰的卵形脂质体比小鼠中的脂肪体高3.9倍。此外，通过三维成像和组织清除，证明了apoEDP修饰的pe乙型脂质体在小鼠中局部将BBB局部局部到脑实质中的能力。这些结果表明，ApoEDP-SG脂质修饰是一种有效的方法，它可以赋予具有脑靶向能力和BBB渗透性的质脂质体。
富含甘油三酯的脂蛋白与心血管疾病
全球心血管疾病（CVD）患病率持续上升，已成为全球人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要诱因，它在早期悄无声息地开始，最终导致不良心血管事件，严重影响患者的生活质量或导致死亡。血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是 AS 发病机制中的独立危险因素。研究表明，动脉壁内异常的 LDL-C 积聚是动脉粥样硬化斑块形成的重要诱因。随着病情进展，斑块积聚可能破裂或脱落，导致血栓形成和完全的血液供应阻塞，最终导致心肌梗死、脑梗死和其他常见的不良心血管事件。尽管针对降低 LDL-C 的药物治疗已足够，但心脏代谢异常患者仍然面临较高的疾病复发风险，这凸显了解决 LDL-C 以外的脂质风险因素的重要性。最近的注意力集中在甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL) 及其残留物与 AS 风险之间的因果关系上。遗传学、流行病学和临床研究表明 TRL 及其残留物与 AS 风险增加之间存在因果关系，这种血脂异常可能是不良心血管事件的独立风险因素。特别是在患有肥胖、代谢综合征、糖尿病和慢性肾脏疾病的患者中，紊乱的 TRL 及其残留物水平会显著增加动脉粥样硬化和心血管疾病发展的风险。血浆中过量合成的TRLs的积累、参与TRLs脂肪分解的酶的功能受损以及肝脏对富含胆固醇的TRLs残留物的清除受损，可导致TRLs及其残留物在动脉中沉积，促进泡沫细胞形成和动脉壁炎症。因此，了解TRLs诱导的AS的发病机制并对其进行治疗可以减缓或阻止AS进展，从而降低心血管疾病的发病率和死亡率，特别是冠状动脉粥样硬化性心脏病。
血浆载脂蛋白浓度和糖尿病患者的入射糖尿病
抽象背景：鉴定与2型糖尿病风险（T2D）相关的循环生物标志物（T2D）可用于改善最高风险患者的当前预防策略。在这里，我们旨在研究糖尿病前受试者血浆载脂蛋白浓度的关联，并在随访期间与新发作T2D的发生率有关。方法：在IT-DIAB前瞻性研究中，每年遵循5年的空腹葡萄糖水平受损的参与者（禁食等离子体葡萄糖[FPG]：110–125 mg/dl）。随访期间，T2D的发作定义为第一个FPG值≥126mg/dl。载脂蛋白（APO）A-I，A-II，A-IV，B100，C-I，C-II，C-III，C-III，C-II，C-IV，D，E，E，F，H，H，J，J，L1，M和（A）质量浓度由质谱测定。相关性。Kaplan – Meier曲线是使用基于Terciles和Iddist T2D的三元方法来绘制的。使用COX比例危害模型确定血浆载脂蛋白浓度与T2D的发生之间的关联。结果：在5年的中位随访期间，有115名参与者（37.5％）发展了T2D。在调整了年龄，性别，体重指数，FPG，HBA 1C和他汀类药物的使用后，APOC-I，APOC-II，APOC-II，APOC-III，APOE-III，APOE，APOE，APOF，APOF，APOH，APOJ和APOL1的血浆水平与T2D的高风险呈正相关。kaplan – Meier存活曲线还表明，与中部和上部相比，血浆APOE水平的下三分之一（<5.97 mg/dl）与较低的T2D转化风险（对数秩检验，p = 0.002）显着相关。After further adjustment for plasma triglycerides, only apoE (1 SD natural-log-transformed hazard ratio: 1.28 [95% confidence interval: 1.06; 1.54]; p = 0.010), apoF (1.22 [1.01; 1.48]; p = 0.037), apoJ (1.24 [1.03; 1.49]; p = 0.024), and apoL1 （1.26 [1.05; 1.52]; P = 0.014）与T2D的发作显着相关。结论：血浆APOE水平与糖尿病前受试者的T2D风险呈正相关，这是传统危险因素的独立。APOF，APOJ和APOL1与T2D风险的可能关联也为进一步的研究铺平了道路。试验注册此试验在clinicaltrials.gov上注册为NCT01218061和NCT01432509
CD3E（T细胞标记）抗体
使用簇蛋白 / apoj小鼠单克隆抗体（CLU / 4729）的蛋白阵列分析含有19,000多个全长人蛋白。z-和s得分：z-分数表示单克隆抗体（MAB）（与荧光标记的抗IGG二抗二抗）的信号的强度，当与HuprottM阵列上的特定蛋白质结合时会产生。z得分以标准偏差（SD）的单位（SD）的平均值来描述。该数组上生成的所有信号的平均值。如果huprottm上的目标按z得分的降序排列，则s得分是z得分之间的差异（也以SD的单位为单位）。s得分表示mAb与其预期目标的相对目标特异性。如果mAb的S分数至少为2.5，则将mAb视为特定于其预期目标的mAb。例如，如果mAb与Z得分为43的蛋白X与Z-SCORE 14的蛋白质Y结合，则该mAb与蛋白质X结合的s分数等于29。
载脂蛋白E3和E4同工型在对抗内毒素
载脂蛋白E（APOE）分布在各种人体组织中，在脂质代谢中起着至关重要的作用。最近的涉及量已经发现了APOE功能的另一个方面，揭示了其在宿主防御细菌感染中的作用。为了评估APOE3和APOE4的抗菌属性，我们使用铜绿假单胞菌和大肠杆菌进行了抗菌测定。探讨了来自大肠杆菌的ApoE同工型和脂多糖（LPS）之间的相互作用，我们进行了多个实验，包括凝胶移位分析，CD和荧光光谱。此外，通过原子分辨率分子动力学模拟，APOE同工型与LPS之间的相互作用进一步确定。LPS的存在诱导了APOE同工型的聚集，这是通过特定淀粉样蛋白染色以及荧光和电子显微镜确认的现象。通过体外和体内实验研究了APOE3/4同工型的清除作用。总而言之，我们的研究确定，与APOE3相比，APOE同工型与LPS具有与LPS的结合，对APOE4观察到更为明显的APED和复杂形成。此外，我们的数据表明，ApoE同工型通过聚集中和LPS，导致在实验动物模型中减少局部炎症。此外，两种同工型都表现出对铜绿假单胞菌和大肠杆菌生长的抑制作用。这些发现为人体中APOE的多功能性提供了新的见解，尤其是在细菌感染过程中其在先天免疫中的作用。
中年大脑健康：了解中间的大脑衰老 -
认知障碍是帕金森氏病（PD）普遍的非运动症状，随着疾病的进展，增加了痴呆症的风险。尽管具有临床意义，但PD认知障碍的病因尚不清楚。载脂蛋白E4（APOE4）是阿尔茨海默氏病的众所周知的遗传危险因素，已被研究其在与PD相关的认知障碍中的潜在作用。然而，调查结果一直在矛盾，因此尚无定论，强调了批判性评估当前研究的必要性。几项使用神经影像模式的研究探索了患有APOE4的PD和非典型帕金森氏症患者的大脑。其中一些研究已经发现了明显的神经病理学变化，这些变化与帕金森氏症患者的认知障碍有关。在这里，我们回顾了使用神经影像学证据的APOE4对PD和非典型帕金森氏症认知障碍的作用。我们将研究APOE4如何促进大脑内的病理变化及其与认知障碍的关联。
细胞壁脂蛋白CD1687在脱氧氯酸诱导的生物膜艰难梭菌中形成的生物膜中充当DNA结合蛋白
细菌病原体建立复发和持续感染的能力经常与它们形成生物膜的能力有关。梭状芽胞杆菌的差异感染具有较高的复发率和复发率，并且假设生物膜参与其致病性和持久性。生物膜通过C.差异仍然很少了解。已经表明，诸如脱氧胆酸（DCA）或甲硝唑诱导生物膜形成的特定分子，但所涉及的机制仍然难以捉摸。在这项研究中，我们描述了C.差异脂蛋白CD1687在DCA诱导的生物膜形成过程中的作用。我们表明，CD1687的表达是CD1685-CD1689基因簇中的操纵子的一部分，由多个转录启动位点控制，有些是响应DCA诱导的。生物膜形成只需要CD1687，而CD1687的过表达足以诱导生物膜形成。使用RNASEQ分析，我们表明CD1687影响转运蛋白和代谢途径的表达，我们通过下拉测定法（包括转运 - 相关的细胞外蛋白）来识别几个潜在的结合伴侣。然后，我们证明了CD1687在C.差异中暴露于表面，并且该定位是DCA诱导的生物膜形成所必需的。鉴于这种定位以及C.差异形成Edna富生物膜的事实，我们确认CD1687以非特定方式结合DNA。因此，我们假设CD1687是通过通过结合EDNA促进细胞与生物纤维矩阵之间的相互作用，是对DCA的下游响应的组成部分。
NMR光谱窗口对SARS-COV-2感染对循环细胞因子的血浆脂蛋白和代谢产物的系统性影响
摘要：为了研究SARS-COV-2感染的全身代谢效应，我们分析了人类血浆中的1 H NMR光谱数据，并与多个血浆细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子（并行测量）共同建模。因此，在从SARS-COV-2 RRT-PCR阳性患者（n = 15，具有多个样本时间点）和年龄相匹配的健康对照（N = 34的CORMED-CCR）中，在SARS-COV-2 RRT-PCR阳性患者（n = 15，n = 15，n = 15）中记录的血浆中收集了600 MHz 1 h溶剂抑制的单脉冲，自旋回波和2D J分解光谱。测试了SARS-COV-2阴性的Uenza样临床症状（n = 35）。我们将单脉冲NMR光谱数据与体外诊断研究（IVDR）的信息进行了比较，以了解从原始1D NMR数据中提取的定量脂蛋白促蛋白（112个参数）。所有NMR方法都对使用单个NMR方法的对照组和SARS-COV-2阴性患者对SARS-COV-2阳性患者进行了高度显着歧视，从而给出了有关疾病诱导的现场版本的不同诊断信息。选定患者的纵向轨迹分析表明，在恢复阶段没有可检测的病毒的个体中，代谢恢复是不完整的。我们观察到四个血浆细胞因子簇，它们表达了与多种脂蛋白和代谢产物的复杂统计关系。IL-18，IL-6和IFN-γ与IP-10一起，RANTES与LDL1-4亚构件表现出很强的正相关性，并且与多个HDL亚段的负相关性。包括以下内容：群集1，包括MIP-1β，SDF-1α，IL-22和IL-1α，与多个增加的LDL和VLDL亚隔离相关；群集2，包括IL-10和IL-17A，仅与脂蛋白蛋白相关。群集3，包括IL-8和MCP-1，与多种脂蛋白成反比。总体而言，这些数据表明了与SARS COV-2感染的多级细胞免疫反应与血浆脂蛋白相互作用的多级免疫反应，从而使疾病的强烈和特征性免疫代谢表型相互作用。我们观察到，呼吸道恢复阶段和无测试病毒的一些患者在代谢上仍然是高度异常的，这表明这些技术在评估全身恢复中的新作用。关键字：血浆，Covid-19，Sars-Cov-2，NMR光谱，单脉冲，自旋回波，IVDR，代谢表型，生物标志物，诊断模型，脂蛋白■简介
针对脂蛋白 (a)：RNA 疗法能否为预防心血管疾病提供下一步的帮助？
冠心病、中风和心力衰竭。Lp(a) 由低密度脂蛋白样颗粒组成，其中载脂蛋白 A (apo[a]) 和载脂蛋白 B-100 共价连接，这解释了其促血栓、促炎症和促动脉粥样硬化的特性。Lp(a) 血清浓度由 apo(a) 异构体基因决定，较短的异构体具有较高的颗粒合成率。迄今为止，尚无有效降低 Lp(a) 水平的获批药物疗法。针对 apo(a) 表达的有前景的治疗方法包括基于 RNA 的药物，例如 pelacarsen、olpasiran、SLN360 和 lepo-disiran，这些药物目前正在临床试验中。在这篇全面的综述中，我们详细概述了基于 RNA 的治疗方法，并讨论了专门用于降低 Lp(a) 水平从而降低心血管疾病风险的 RNA 疗法的最新进展和挑战。