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PARP抑制剂作为酪氨酸激酶依赖性白血病的治疗选择：评论
摘要。背景/目标：泛素蛋白酶体系统（UPS）的激活已证明与癌症中的耐药性有关。使用膀胱癌细胞，我们研究了UPS激活与顺铂耐药性之间的关联以及靶向UPS靶向药物的功效。材料和方法：我们建立了顺铂抗性膀胱癌细胞（J82-CISR，T24-CISR），并检查了UPS的激活状态以及MLN7243，Oprozomib，Ixazomib和RTS-V5的功效。结果：与父母对照组相比，激活了顺铂抗性膀胱癌细胞的UPS。与父母对照组相比，所有靶向UPS靶向药物诱导的凋亡并更有效地抑制了抗顺铂膀胱癌细胞的生长。此外，这些UPS靶向药物通过在抗顺铂耐药性膀胱癌细胞中引起较低浓度的展开的蛋白质积累来诱导内质网应激。结论：靶向UPS可能是治疗抗顺铂抗性膀胱癌的有效策略。
研究DNA间隔V375在神经孢子杀死孢子中的作用
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杀死缺氧肿瘤细胞的靶向和非靶向机制——是否有新的治疗途径？
摘要：目的：放射治疗的一个主要问题是缺氧细胞对辐射的相对抵抗力。解决这一问题的传统方法包括使用氧模拟化合物来使肿瘤细胞敏感，但这种方法并不成功。本综述介绍了旨在提高相对于正常组织的靶向和放射增敏缺氧肿瘤微环境的有效性的现代方法，并提出了放射生物学中的非靶向效应是否可以提供新的“靶点”的问题。新技术涉及纳米技术、细胞操作和医学成像等最新技术进步的整合。特别是，本综述讨论的主要研究领域包括通过 PET 成像引导碳氧呼吸的肿瘤缺氧成像、金纳米粒子、用于缺氧激活前药的巨噬细胞介导药物输送系统和自噬抑制剂。此外，本综述概述了这些方法的几个特点，包括诱导放射增敏的作用机制、相对于正常组织针对缺氧肿瘤微环境的更精确性、临床前/临床试验和未来的考虑。结论：本综述表明，四种新型肿瘤缺氧疗法提供了令人信服的证据，证明这些技术可以作为强有力的工具，提高靶向效果和相对于正常组织针对缺氧肿瘤微环境进行放射增敏。每种技术都使用不同的方式来操纵治疗比例，我们将其称为“氧合、靶向、使用和消化”。此外，通过关注新出现的非靶向和场外效应，我们发现了新的总体靶点，它们不是使缺氧细胞增敏，而是试图降低正常组织的放射敏感性。
通过靶向有丝分裂激酶 PLK1 优先杀死四倍体结肠癌细胞
摘要背景/目的：染色体不稳定性是不同类型癌症（包括结直肠癌）进展的一个众所周知的因素。染色体不稳定性导致严重的核型重排和非整倍体。四倍体构成了致癌过程中多倍体/非整倍体级联的中间阶段，四倍体细胞对化疗特别有抵抗力。抑制有丝分裂蛋白 polo 样激酶 1 (PLK1) 是否会阻止四倍体结肠癌细胞的存活尚不清楚。方法：用 siPLK1 转染二倍体和四倍体细胞或用 PLK1 抑制剂 Bi2536 与纺锤体毒药联合处理。通过结晶紫染色和克隆形成测定评估细胞毒性。流式细胞术评估分析了许多细胞凋亡参数和细胞周期阶段。使用 CompuSyn 软件计算了 Bi2536 与紫杉醇、长春新碱或秋水仙碱之间的协同作用。结果：抑制或消除 PLK1 可阻止结肠癌细胞（特别是四倍体细胞）的存活。PLK 抑制引起的细胞死亡是由于有丝分裂滑移，随后激活了细胞凋亡的内在途径。我们进一步证明，用 PLK1 抑制剂和微管聚合抑制剂长春新碱或秋水仙碱（而不是微管解聚抑制剂紫杉醇）联合治疗四倍体结肠癌细胞会产生致命的协同效应。结论：PLK1 抑制与微管靶向化学物质相结合，可作为针对四倍体癌细胞的有效治疗策略。
DNA介导的T细胞参与和肿瘤杀死的多特异性抗体的组装
已经开发了创造性的方法来实现此属性。[1,2]在许多早期的概念验证研究中，BSAB是通过使用双功能交联试剂对两种不同的IgG或Fab进行化学交联产生的，这些试剂与抗体的硫醇和原发胺群特异性反应。[3,4]尽管以这种方式制备的几个BSAB已促进了临床试验，但[5-7]当前开发的绝大多数BSAB是通过重组抗体工程产生的。超过100种不同格式的多特异性抗体（MSAB）是基于免疫球蛋白G（IgG）或其成分进行了设计的（在参考文献[1]），有些包含FC，而另一些则没有。众所周知的无FC格式示例是串联单链可变片段（SCFV）[8]和串联纳米词。[9]中，由串联抗CD19和抗CD3 SCFV（blinatumomomab）组成的双特异性T细胞Endager（咬）是第一个FDA认可的BSAB，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。[10,11]含有FC的天然IgG是对称的。向IgG引入双特异性或不对称性能，已经开发了各种方法来有利于异二聚体重型链配对。一些突出的例子是旋钮孔，[12]基于结构性的诱变，[13]和骨膜转向[14]，这些诱变有利于异二聚体或脱离FC的同构化。此外，将旋钮孔和附加IgG的两个臂之一与另一个SCFV或FAB相加的一个允许组装Tristexific抗体。[15]
具有荧光跟踪的双功能纳米螺旋体及其对肝细胞癌细胞的靶向杀伤作用
最近，针对性的纳米壳的设计用于癌症化学疗法提供了另一种方法。一方面可以通过使用药物包裹的纳米颗粒来拉长血液循环时间并改善肿瘤药物内疏水性药物的生物利用度。另一方面，它可以通过将药物封装的纳米颗粒与靶向配体连接在一起，从而促进肿瘤药物的递送。5,6 These nanovehicles are o en made from macromo- lecular materials such as poly(lactide- co -glycolide) (PLGA), chi- tosan and poly-hydroxyethyl methacrylate/stearic acid, forming dendrimer, liposomes, 7,8 polymers 9 and inorganic nano- particles.10中的壳聚糖（CS）是通过脱乙酰化获得的阳离子自然多糖，是地球上第二大最丰富的生物聚合物损失。11,12 Cs也被称为有希望的生物材料，因为它的生物降解性，无毒性，生物相容性和免疫性。13 - 15但是，CS的水分溶解度差会限制其在药物输送中的应用。16在我们先前的研究中，低分子量的两亲性寡核酸壳可自我组装成水中的纳米细胞，已合成
非同步丁基蛋白分子决定了Vγ9VΔ2T细胞杀死的癌细胞逃避
vγ9VΔ2T细胞是专门的效应细胞，由于其靶向和杀死焦磷酸代谢物改变的细胞的能力，它作为免疫疗法剂而变得突出。为了了解癌细胞如何逃避Vγ9VΔ2T细胞的细胞杀伤活性，我们对癌细胞进行了全面的基因组尺度CRISPR筛查。我们发现，属于丁烷蛋白（BTN）家族的四个分子，特定于BTN2A1，BTN3A1，BTN3A1，BTN3A2和BTN3A3非常重要，并且在促进viriment v oiride v oiride v oiride v oiride v oiride v oiride v oiridentvγ9Vgumγ9V 2 t t t t t t t t t te扮演独特的，不重叠的作用。这些BTN分子的协调功能是由同步基因表达驱动的，该基因表达受IFN-γ信号传导和RFX复合物的调节。此外，一种称为QPCTL的酶在修饰这些BTN蛋白的N末端谷氨酰胺方面起着关键作用，并且发现在Vγ9VΔ2T细胞杀死癌细胞中是至关重要的因素。通过我们的研究，我们提供了详细的概述，概述了癌细胞如何逃脱Vγ9Vδ2T细胞的功能基因组机制。此外，我们的发现阐明了基因家族成员在调节T细胞活性中的统一表达和功能的重要性。
de从设计的PMHC粘合剂促进T细胞诱导癌细胞杀死
通过T细胞受体（TCRS）对CD8 + T细胞对细胞内抗原的识别对于适应性免疫是至关重要的，可以针对感染和癌症产生反应。最近批准TCR基因编辑的T细胞用于癌症治疗，证明了使用PMHC识别消除癌症的治疗优势。但是，从患者材料中识别和选择TCR是复杂的，并且受使用的捐赠者的TCR库的影响。为了克服这些局限性，我们在这里提出了一个快速且坚固的DE NOVEN-DE DE平台，该平台利用了最新的生成模型，包括RfDiffusion，Proteinmpnn和Alphafold2，以靶向癌症相关PMHC Complex，NY-ESO-1（NY-ESO-1（157-165） /HLA-A-HALA-A*02.02.02.02通过将其纳入硅交叉铺设和分子动力学模拟中，我们增强了特异性筛选，以最大程度地减少脱靶相互作用。我们确定了一种MIBD，该MIBD对NY-ESO-1-衍生的肽Sllmwitqc具有很高的特异性，其中HLA-A*02：01和哺乳动物显示分析中的最小交叉反应性。我们通过将其整合到嵌合抗原受体中，进一步证明了该MIBD的治疗潜力，作为免疫介导的杀伤剂（Bikes）的从头粘合剂（自行车）。bike-与非转导的对照相比，有效地有效地杀死了NY-ESO-1 +黑色素瘤细胞的T细胞，证明了这种方法在精确癌症免疫疗法中的希望。我们的发现强调了生成蛋白设计在加速高特异性PMHC靶向疗法方面的变革潜力。除了使用CAR-T应用程序，我们的工作流程为开发MIBD作为多功能工具而建立了基础，预示了精确免疫疗法的新时代。
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
通过超声转化阿霉素的化学结构和生物纳米活性，以选择性杀死癌细胞
纳米果通常结合活性治疗剂的功能和纳米级载体，以控制肿瘤中药物的药物，生物分布和细胞靶向肿瘤中的药物，同时在健康组织中具有细胞毒性作用。[1]从硅设计到临床试验的新药或纳米果的开发，仍然具有挑战性，冗长且昂贵，对于新的治疗剂而言，不确定性高度不确定性，以使市场进入市场并最终使患者受益。[2]临床试验中的大多数化学治疗纳米果或批准用于使用的纳米果是基于脂质或胶束配方，并结合了标准的非聚体抗癌药物，例如阿霉素（DOX），伊立替康，伊里诺特克氏菌，帕克里塔克塞尔，帕克利塔克塞尔和cisplatin和cisplatin。[3]高级且复杂的纳米载体，例如碳和聚合物的纳米圆柱，中孔无机材料，金属有机框架以及DNA和