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家族性高胆固醇血症基因治疗的最新进展：更新评论
摘要：（1）背景：现有的降脂疗法在家族性高胆固醇血症（FH）患者的脂质靶水平上很难，尤其是在治疗纯合家族性高胆固醇血症患者方面。（2）方法：在PubMed和2018年至2022年的PubMed和临床试验中，所有包含“家族性高胆固醇血症”和“基因治疗”的文献数据均已选择。（3）结果：近年来，基因治疗技术的快速发展将改变FH患者的治疗状态。作为新兴的基因治疗载体，优化的腺相关病毒，外泌体和脂质纳米颗粒表现出提高的安全性和更高的转染效率。各种靶向RNA的疗法在第1-3阶段进行临床试验，例如小型干扰基于RNA的药物，包括含RNA的药物，含含RNA表现出极好的降脂作用。使用基因编辑技术（例如CRISPR-CAS 9和毛核酸酶）完成了在小鼠或cynomolgus猴子中的动物实验，并证明了FH患者将来可以永久治愈。（4）结论：基因治疗已被广泛用于降低FH患者的脂质治疗，并表现出极好的治疗前途，但是目前的效率，经济负担，免疫原性和基因治疗的精度可以进一步优化。
2022 年 ACC 专家共识决策路径：非他汀类药物治疗在降低 LDL 胆固醇方面在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用
依折麦布 34 n 作用机制：抑制 NPC1L1 蛋白，减少小肠对胆固醇的吸收。n FDA 批准适应症：作为饮食的辅助治疗：1）单独使用或与他汀类药物联合使用，用于原发性高脂血症患者的 TC、LDL-C、ApoB、非 HDL-C；2）与非诺贝特联合使用，用于混合性高脂血症患者的 TC、LDL-C、ApoB、非 HDL-C；3）与阿托伐他汀或辛伐他汀联合使用，用于 TC、伴有 HoFH 的 LDL-C；4）纯合谷甾醇血症（植物固醇血症）患者的谷甾醇和菜油固醇。n 剂量：每日口服 10 mg，可与食物同服或空腹服用。如果联合使用，则在 BAS 前 2 小时或后 4 小时服用 n LDL-C 平均降低百分比（每个 PI）：单一疗法 — 18%；与他汀类药物联合治疗（增量降低）— 25% n 禁忌症：对此药物有过敏史。n 警告/注意事项：1.不建议中度/重度肝功能不全患者使用。2.同时进行他汀类药物治疗可能会导致肝转氨酶持续升高。根据他汀类药物治疗的监测建议，在治疗前和治疗期间监测肝转氨酶。3.单独使用或与他汀类药物联合使用依折麦布时，有报道出现肌病和横纹肌溶解症病例。n 不良反应：单一疗法 — 上呼吸道感染、腹泻、关节痛、鼻窦炎、四肢疼痛。与他汀类药物合用——鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染、关节痛、腹泻 n 妊娠/哺乳期使用：无人体安全性数据；避免使用 n 药物 - 药物相互作用：环孢菌素、β-布雷特、BAS n 心血管结果试验：IMPROVE-IT 8（对于近期 ACS 患者，在中等强度他汀类药物治疗中添加依折麦布，可逐步降低 LDL-C，并降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、需再次住院治疗的 UA、冠状动脉血运重建 [随机分组后 30 天以上] 或非致死性中风的主要综合终点。中位随访期为 6 年）； SHARP 35（在 CKD 患者中，与安慰剂相比，辛伐他汀加依折麦布降低了 LDL-C，并减少了首次重大 ASCVD 事件的主要终点 [非致命性 MI 或 CHD 死亡、非出血性卒中或任何动脉血运重建手术]，平均随访期为 4.9 年）n 其他处方注意事项：一般耐受性良好。仿制药可用
除了BRCA1和BRCA2以外，DNA损伤反应（DDR）基因的同源重组缺陷和突变是PARP抑制剂的乳腺癌生物标志物，以及其他DDR靶向疗法
摘要。背景/目标：肝X受体（LXR）是具有各种功能的核受体，包括调节胆固醇代谢，葡萄糖稳态和炎症。我们先前报道了LXR激活通过诱导细胞胆固醇外排抑制口腔癌细胞的生长，而LXRβ主要在小细胞肺癌（SCLC）组织中表达。SCLC是最具侵略性的癌症之一，并且需要识别有效的治疗靶标分子。因此，我们研究了LXRβ是否可以通过体外实验成为SCLC治疗的有效靶标分子。材料和方法：我们使用细胞活力，BRDU-ELISA，FACS和Western印迹分析评估了LXR激动剂T0901317治疗对SCLC细胞系细胞增殖和凋亡的影响。此外，使用QRT-PCR，Western blot，胆固醇定量测定法和基因组编辑技术阐明了T0901317抑制SCLC细胞增殖的机制。结果：我们表明培养的SCLC细胞表达LXRβ，LXR激动剂抑制了SCLC细胞的增殖，而没有对正常细胞的毒性。此外，LXR激动剂对SCLC细胞的抗肿瘤作用归因于通过LXRβ激活诱导ABCA1，从而导致通过ABCA1的细胞胆固醇外排的增加。结论：LXRβ的激活上调ABCA1的表达，导致癌细胞中的胆固醇消耗。这种机制可能是SCLC的新型目标策略。
靶向CrabP-II通过逆转脂质筏胆固醇的积累和Akt存活信号传导来克服胰腺癌耐药性
总体存活率，并将中位存活率从22.03个月（低表达）缩短到18.93个月（高表达）（图。1a）。然后，我们比较了来自12名PDAC患者及其各自原发性肿瘤切片的复发性肿瘤切片中的CrabP-II水平。总体而言，复发性肿瘤通过免疫组织化学表现出较差的分化和更高的CrabP-II表达（图1B＆1C）。 此外，在原发性肿瘤中，我们发现在分化较差的肿瘤细胞中的CrabP-II表达高于分化良好的细胞（图 1B，黑色和蓝色箭头在＃1中，顶部面板）。 由于不良的分化与结果不良和化学抗性增加有关[12]，因此这些观察结果表明，升高的CrabP-II表达可能有助于PDAC药物抗药性和复发风险增加。1B＆1C）。此外，在原发性肿瘤中，我们发现在分化较差的肿瘤细胞中的CrabP-II表达高于分化良好的细胞（图1B，黑色和蓝色箭头在＃1中，顶部面板）。由于不良的分化与结果不良和化学抗性增加有关[12]，因此这些观察结果表明，升高的CrabP-II表达可能有助于PDAC药物抗药性和复发风险增加。
基因白细胞介素 6 信号下调和低密度脂蛋白胆固醇降低对心血管疾病的附加作用：2×2 因子孟德尔随机化分析
方法和结果：利用 IL-6 信号下调和 LDL-C 降低的遗传评分，将英国生物库中的 408 225 名英国白人分为终生暴露于下调 IL-6 信号、较低 LDL-C 或两者的组。采用析因孟德尔随机化方法探索与心血管疾病（冠状动脉疾病、缺血性中风、外周动脉疾病、主动脉瘤、血管性死亡）风险的关联。与遗传 IL-6 和 LDL-C 评分高于中位数的个体相比，LDL-C 评分低于中位数但 IL-6 评分高于中位数的个体患心血管疾病的几率比 (OR) 为 0.96（95% CI，0.93–0.98）。对于遗传性 IL-6 得分低于中位数但 LDL-C 得分高于中位数的个体，估计 OR 值相似（0.96；95% CI，0.93–0.98）。两个遗传得分均低于中位数的个体患心血管疾病的几率较低（OR，0.92；95% CI，0.90–0.95）。两个得分之间没有相互作用（归因于相互作用指数的相对超额风险，0；协同指数，1；乘积相互作用的 P=0.51）。在测量的 LDL-C 层（<100 或 ≥100 mg/dL）中，遗传性 IL-6 得分低于中位数与较低的心血管疾病风险相关。
FH（家族性高胆固醇血症）遗传学申请表
使用遗传物质（DNA、RNA 或两者）评估以下可能性：我/我的孩子（删除不适用的部分）可能遗传了家族性高胆固醇血症 (FH) 这一疾病的遗传易感性。这包括检测基因 LDLR、APOB 和 PCSK9 中已证实的致病突变，以及 LDL 胆固醇遗传风险评分 (GRS)，此类变异与 FH 样临床表型和/或多基因高胆固醇血症的可能性增加有关。
布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂：一种新的治疗疗法...
以及能够分离CETP抑制作用与脱靶效应的分离，药物靶向MR分析促进了对CETP效应的研究，除了在临床试验中所研究的效果之外。药物靶标MR分析表明，较低的CETP浓度不仅与CHD相关（或0.95/µg/ml CETP浓度； 95％CI 0.91; 0.99），还与HF（OR 0.95; 95％CI 0.92; 0.92; 0.99）和0.94; 0.94; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; d.98; d.98; d.98） 1.31; 95％CI 1.22;与CETP的目标效应相似，遗传备受纪录的PCSK9浓度与CHD，HF和CKD的风险较低有关，并与任何中风，缺血性中风，AF，MS以及风险增加有关
o r i g i n a l r e s a r c h有效的抗脱脂瘤通过脑靶向的RVG15修饰的脂质体加载紫杉醇 - 胆固醇>
背景：神经胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有可怕的总体生存和高死亡率。临床治疗中最困难的挑战之一是，大多数药物几乎不会穿过血脑屏障（BBB）并在肿瘤部位实现有效的积累。因此，为了避免这一障碍，开发有效穿越BBB药物递送纳米壳的临床重要性非常重要。狂犬病病毒糖蛋白（RVG）是一种衍生肽，可以特异性结合与烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）在BBB和胶质瘤细胞上广泛表达，以使狂犬病病毒入侵大脑。受到这一点的启发，RVG已被证明可以增强整个BBB的药物，促进渗透性，并进一步增强药物肿瘤的选择性和穿透性。方法：在这里，我们使用了从众所周知的RVG29进行重新分组的RVG15，以开发针对脑靶向的脂质体（RVG15-LIPO），以增强BBB的透气性和paclitaxel（PTX）的肿瘤特异性递送。制备紫杉醇 - 胆固醇复合物（PTX-CHO），然后积极地加载到脂质体中以获得高夹层效率（EE）和良好的稳定性。同时，对物理化学特性，体外和体内递送效率和治疗效应进行了彻底研究。结果：PTX-CHO-RVG15-LIPO的粒径和ZETA电位分别为128.15±1.63 nm和-15.55±0.78 mV。与游离PTX相比，PTX-CHO-RVG15-LIPO在HBMEC和C6细胞中表现出极好的靶向效率和安全性，并且在BBB的体外模型中的运输效率更好。此外，PTX-CHO-RVG15-LIPO可以明显改善PTX在大脑中的积累，然后根据基于体内成像分析的C6 Luc Orthotopic Glioma中的化学治疗药物渗透。体内抗肿瘤结果表明，PTX-CHO-RVG15-LIPO显着抑制了神经胶质瘤的生长和Metabasis，因此提高了具有不利影响的肿瘤小鼠的存活率。结论：我们的研究表明，由于BBB渗透和肿瘤靶向能力，RVG15是一种有前途的脑靶向特定配体。基于体外和体内出色的治疗效果，PTX-CHO-RVG15-LIPO被证明是PTX治疗临床上神经胶质瘤的潜在输送系统。关键字：神经胶质瘤，血液 - 脑屏障，RVG15，脂质体，紫杉醇
尼托-瓦列霍，安德烈斯-爱德华多；拉米雷斯-佩雷斯，奥马尔-费尔南多；巴列斯特罗斯-阿罗亚夫，路易斯-爱德华多； Aragón，Angela 神经反馈训练系统的设计
1 哈韦里亚纳宗座大学理学硕士（哥伦比亚波哥大首都区）。 nieto-andres@javeriana.edu.co 。 ORCID：0000-0003-1934-8552 2 哈韦里亚纳宗座大学理学硕士（哥伦比亚波哥大首都区）。 omar.ramirez@javeriana.edu.co 。 ORCID：0000-0003-1492-7010 3 宗座哈韦里亚纳大学（哥伦比亚波哥大首都区）。 luis.ballesteros@javeriana.edu.co 。 ORCID：0000-0003-4660-2739 4 宗座哈韦里亚纳大学（哥伦比亚波哥大首都区）。 angela.aragon@javeriana.edu.co 。 ORCID： 0000-0003-2968-244X
改善家庭 - 杂交血症 - 索引案例 -
摘要：大多数家族性高胆固醇血症指数病例（FH-IC）仍未被诊断和处理，因为没有良好的FH策略来普遍检测FH。这项研究的目的是根据集中分析数据评估FH-IC主动筛选的诊断产率。从2016年到2019年，对469名患有严重高胆固醇血症（低密度脂蛋白胆固醇≥220mg/dl）的受试者进行了FH临床筛查，并应用了荷兰脂质临床网络（DLCN）标准。所有DLCN≥6的患者均经过遗传测试，10例DLCN患者为3-5点，以比较两组之间的诊断产量。FH，遗传诊断率为67.9％，总体患病率为12.2％（95％的判决间隔：9.3％至15.5％）。在纳入研究之前，只有36.8％（n = 21）患有FH突变的患者已被临床诊断为FH。基因筛查后，FH检测增加了2.3倍（P <0.001）。通过合理使用可用资源，FH-IC的顺序，主动筛选策略可提高FH的诊断产量，这可能有助于实施FH通用和基于家庭的级联筛查策略。