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目前使用的抗癫痫药物的作用机制
抗癫痫药（ASD）可预防癫痫发作；没有证据表明它们具有改善疾病的特性。在口服 ASD 用于治疗癫痫超过 160 年的时间里，大多数进入临床实践的药物都是偶然发现的，或者通过使用动物癫痫模型发现的。通过这些方法产生的 ASD 作用于大脑兴奋机制来干扰癫痫过度兴奋的产生和蔓延，但它们并不能解决导致癫痫发作的具体缺陷，而且在大多数情况下对这些缺陷还不太了解。此类 ASD 机制大致可分为四类：(1) 调节电压门控钠通道（例如苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪）、电压门控钙通道（例如乙琥胺）和电压门控钾通道[例如瑞替加滨（依佐加滨）]； (2) 增强 GABA 介导的抑制性神经传递（例如苯二氮卓类药物、噻加宾、氨己烯酸）；(3) 减弱谷氨酸介导的兴奋性神经传递（例如吡仑帕奈）；和 (4) 通过突触前作用调节神经递质释放（例如左乙拉西坦、布利伐西坦、加巴喷丁、普瑞巴林）。在过去的二十年里，在确定许多遗传性癫痫的病理生理机制方面取得了巨大进展。鉴于这一新认识，人们正在尝试设计特定的小分子、反义和基因疗法，以在功能上逆转或从结构上纠正癫痫综合征的致病缺陷。在不久的将来，这些新疗法将开始改变一些罕见遗传性癫痫综合征的治疗模式，但对于绝大多数癫痫，在查明其病因之前，靶向疗法仍将难以实现。
18 F-SynVesT-2 的首次人体研究：具有快速脑动力学和高特异性结合的 SV2A PET 成像探针
突触囊泡糖蛋白 2A 的 PET 成像可以对突触进行非侵入性量化。这项首次在人体上进行的研究旨在评估最近开发的突触囊泡糖蛋白 2A PET 配体 (R)-4-(3-(18F-氟)苯基)-1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-吡咯烷-2-酮 (18F-SynVesT-2) 的动力学、重测可重复性和特异性结合程度，具有快速脑动力学。方法：九名健康志愿者参加了这项研究，并在高分辨率研究断层扫描仪上用 18F-SynVesT-2 进行了扫描。五名志愿者在两天内接受了两次扫描。五名志愿者在注射左乙拉西坦（20mg/kg，静脉注射）后重新进行扫描。采集动脉血以计算血浆游离分数并生成动脉输入函数。将各个 MRI 图像与脑图谱配准以确定生成时间 - 活动曲线的感兴趣区域，这些曲线与 1 和 2 组织区室（1TC 和 2TC）模型拟合以得出区域分布容积（VT）。使用半卵圆中心（CS）作为参考区域，从 1TC VT 计算区域不可置换结合电位（BP ND）。结果：合成了 18 F-SynVesT-2，具有高摩尔活性（187 6 69 MBq/nmol，n 5 19）。注射后 30 分钟，血浆中 18 F-SynVesT-2 的母体分数为 28% ± 8%，血浆中游离分数较高（0.29 ± 0.04）。18 F-SynVesT-2 迅速进入脑部，注射后 10 分钟内 SUV 达到峰值 8。局部时间 - 活动曲线与 1TC 和 2TC 模型均能很好地拟合；但使用 1TC 模型估算 VT 更可靠。1TC VT 范围从 CS 中的 1.9 ± 0.2mL/cm 3 到壳核中的 7.6 ± 0.8mL/cm 3，绝对重测变异性较低（6.0% ± 3.6%）。局部 BP ND 范围从海马中的 1.76 ± 0.21 到壳核中的 3.06 ± 0.29。 20 分钟的扫描足以提供可靠的 VT 和 BP ND。结论：18 F-SynVesT-2 在脑中具有快速动力学、高特异性摄取和低非特异性摄取。与非人类灵长类动物的结果一致，18 F-SynVesT-2 在人脑中的动力学比 11 C-UCB-J 和 18 F-SynVesT-1 的动力学更快，并且能够在更短的动态扫描中获取有关脑血流和突触密度的生理信息。
18F-SynVesT-2 的首次人体研究：具有快速脑动力学和高特异性结合的 SV2A PET 成像探针
突触囊泡糖蛋白 2A 的 PET 成像可以对突触进行非侵入性量化。这项首次在人体上进行的研究旨在评估最近开发的突触囊泡糖蛋白 2A PET 配体 (R)-4-(3-(18F-氟)苯基)-1-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)-吡咯烷-2-酮 (18F-SynVesT-2) 的动力学、重测可重复性和特异性结合程度，具有快速脑动力学。方法：九名健康志愿者参加了这项研究，并在高分辨率研究断层扫描仪上用 18F-SynVesT-2 进行了扫描。五名志愿者在两天内接受了两次扫描。五名志愿者在注射左乙拉西坦（20mg/kg，静脉注射）后重新进行扫描。采集动脉血以计算血浆游离分数并生成动脉输入函数。将各个 MRI 图像与脑图谱配准以确定生成时间 - 活动曲线的感兴趣区域，这些曲线与 1 和 2 组织区室（1TC 和 2TC）模型拟合以得出区域分布容积（VT）。使用半卵圆中心（CS）作为参考区域，从 1TC VT 计算区域不可置换结合电位（BP ND）。结果：合成了 18 F-SynVesT-2，具有高摩尔活性（187 6 69 MBq/nmol，n 5 19）。注射后 30 分钟，血浆中 18 F-SynVesT-2 的母体分数为 28% ± 8%，血浆中游离分数较高（0.29 ± 0.04）。18 F-SynVesT-2 迅速进入脑部，注射后 10 分钟内 SUV 达到峰值 8。局部时间 - 活动曲线与 1TC 和 2TC 模型均能很好地拟合；但使用 1TC 模型估算 VT 更可靠。1TC VT 范围从 CS 中的 1.9 ± 0.2mL/cm 3 到壳核中的 7.6 ± 0.8mL/cm 3，绝对重测变异性较低（6.0% ± 3.6%）。局部 BP ND 范围从海马中的 1.76 ± 0.21 到壳核中的 3.06 ± 0.29。 20 分钟的扫描足以提供可靠的 VT 和 BP ND。结论：18 F-SynVesT-2 在脑中具有快速动力学、高特异性摄取和低非特异性摄取。与非人类灵长类动物的结果一致，18 F-SynVesT-2 在人脑中的动力学比 11 C-UCB-J 和 18 F-SynVesT-1 的动力学更快，并且能够在更短的动态扫描中获取有关脑血流和突触密度的生理信息。
描述与STXBP1相关疾病的临床和发育结果
STXBP1相关疾病是最常见的遗传性癫痫和神经发育障碍之一。然而，尚未详细描述纵向癫痫病程和发育终点，这是临床试验准备就绪的关键先决条件。在这里，我们评估了162名患有STXBP1相关性疾病的人的1,281个累积患者年度癫痫发作和发育历史，并建立了自然历史框架。STXBP1相关疾病的特征是生命的第一年的动态癫痫发作模式，而幼儿期神经发育轨迹的变异性很高。癫痫发作在癫痫发作类型之间有所不同，婴儿痉挛的累积发作为6个月，局灶性发作的癫痫发作27个月。癫痫病历史在生命的前两年之间在变体亚组之间有分歧，当时蛋白质截断的变异和sTXBP1（n = 39）中有蛋白质截短的变异和缺失的人更有可能在5到6个月之间进行婴儿痉挛，随后是癫痫发作的人，随后是癫痫发作的人（n = 30），率高于30次，而seiz的风险增加了。的发展结果，包括总运动功能度量-66项目集以及Peabody发育运动量表的抓地力和视觉运动集成子集。终点的量化显示在生命的头五年中，临床亚组之间的出现分层很大，在患有和没有婴儿痉挛的人之间最为突出。我们发现，与患有更严重癫痫发作的人相比，儿童早期至晚期的癫痫发作后，癫痫发作的患者在12个月的生命中被癫痫发作抵消了12个月的癫痫发作轨迹，其中包括早期癫痫发作更为严重的人。抗塞氏菌药物反应的表征显示，随着时间的流逝，年龄依赖性反应，苯巴比妥，左甲乙酰氨酸，托托拉胺和肾上腺皮质性激素有效地减少了生命的第一年，而Clobazam和Clobazam和Ketenitig饮食则有效地有效地进行了长期癫痫发作。使用癫痫发作频率作为主要结果的虚拟临床试验在整个年龄范围内带来了广泛的试验成功概率，在1年至3.5岁之间的童年概率最高。总而言之，我们使用标准措施划定了STXBP1相关疾病中的癫痫和发育轨迹，为解释未来的治疗策略提供了基础，并为理性试验设计提供了信息。