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免疫微环境中的 m6A 修饰
血液系统恶性肿瘤的免疫治疗是一个快速发展的领域，近年来发展势头迅猛，主要包括嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法、免疫检查点抑制剂和其他治疗方式。然而，其临床疗效仍然有限，耐药性带来了重大挑战。因此，需要确定新的免疫治疗靶点和药物。最近，最常见的 RNA 表位修饰 N6-甲基腺苷 (m6A) 已成为各种恶性肿瘤的关键因素。据报道，m6A 突变会影响血液系统恶性肿瘤的免疫微环境，导致免疫逃避并损害血液系统恶性肿瘤中的抗肿瘤免疫反应。本综述全面总结了目前发现的m6A修饰在各种血液系统恶性肿瘤中的作用，特别关注其对免疫微环境的影响。此外，我们还概述了针对血液系统肿瘤治疗的m6A靶向药物的研究进展，以提供新的临床见解。
2025; 15（8）：3532-3550。 doi：10.7150/thno.103809研究论文M6A SOX18的修饰导致
理由：败血症诱导的心肌病（SIC）是一种迅速发展的疾病，在没有有效的治疗干预的情况下预后不良。心肌细胞凋亡是导致SIC心脏功能障碍的关键因素。目前，对此机制的研究尚不清楚。方法：我们进行了LPS诱导的原代小鼠心肌模型和小鼠SIC建模。通过mRNA-Seq，我们发现SIC小鼠心脏组织中明显的凋亡。 进一步的共聚焦显微镜和免疫沉淀结果证实，PTX3是心肌细胞凋亡的重要参与者。 然后，我们使用芯片和双酸酶报告基因测定法确认SOX18对PTX3产生转录抑制作用。 M6A-SEQ和RNA稳定性测定确认，RBM15/YTHDF2介导/识别的M6A修饰是SIC中Sox18变化的关键因素。 结果：我们的实验表明，SIC中异常升高的PTX3在介导流体吞噬作用中起关键作用。 在生理条件下，PTX3转录被SOX18抑制。 然而，在败血性心肌病期间，SOX18稳定性受到RBM15/YTHDF2介导的M6A修饰的损害，从而导致PTX3水平升高，并随后诱导心肌细胞凋亡。 结论：总而言之，我们已经描述了SIC中的RBM15/YTHDF2-SOX18-PTX3轴。 它为SIC中心肌细胞凋亡的治疗提供了一种新方法，以改善预后。通过mRNA-Seq，我们发现SIC小鼠心脏组织中明显的凋亡。进一步的共聚焦显微镜和免疫沉淀结果证实，PTX3是心肌细胞凋亡的重要参与者。然后，我们使用芯片和双酸酶报告基因测定法确认SOX18对PTX3产生转录抑制作用。M6A-SEQ和RNA稳定性测定确认，RBM15/YTHDF2介导/识别的M6A修饰是SIC中Sox18变化的关键因素。结果：我们的实验表明，SIC中异常升高的PTX3在介导流体吞噬作用中起关键作用。在生理条件下，PTX3转录被SOX18抑制。然而，在败血性心肌病期间，SOX18稳定性受到RBM15/YTHDF2介导的M6A修饰的损害，从而导致PTX3水平升高，并随后诱导心肌细胞凋亡。结论：总而言之，我们已经描述了SIC中的RBM15/YTHDF2-SOX18-PTX3轴。它为SIC中心肌细胞凋亡的治疗提供了一种新方法，以改善预后。
用RVSV二价疫苗进行口服免疫，包括ADCC在内的保护性免疫反应，包括SARS-COV-2和流感A病毒
Highly accurate long-read single-molecule sequencing has revolutionized the comprehensive assembly of phased genetic architectures (Wenger et al.2019; Vollger等。2020; Nurk等。2022）。In addition, long-read single-molecule sequencing has permitted the direct identification of modified DNA bases such as m6A and 5-methylcytosine (5mC) (Marks et al.2012;克拉克等。2012; Murray等。2012; Loman等。2015; [CSL样式错误：没有印刷表格的参考。]）启用单分子染色质纤维测序（Stergachis等人2020; Lee等。2020; Abdulhay等。2020; Shipony等。2020）。Specifically, single-molecule chromatin fiber sequencing leverages non-specific methyltransferases to selectively stencil chromatin protein occupancy patterns directly onto their underlying DNA molecules in the form of modified bases.修饰碱基。For example, during single-molecule, real-time (SMRT) sequencing, the identity of each base is determined based on the fluorophore-labeled
Victor Billon、Gael Cristofari。新生 RNA m6A 修饰是基因-逆转录转座子冲突的核心。Cell Research，2021 年，在线发表
长散布元件 1 (L1) 逆转录转座子是一种转座元件，能够通过 RNA 中间体和逆转录步骤的复制粘贴机制在基因组内传播。它们存在于许多真核生物谱系中，但在哺乳动物中一直特别活跃，并且仍然如此，充当着强大的内源诱变剂。它们被细胞核和细胞质中的多层转录和转录后机制强烈抑制，从而限制了它们在生殖细胞、早期胚胎和一组非常狭窄的成人体细胞中的表达和动员。尽管如此，其中一些元件设法挣脱这些锁并插入新的基因组位置，通常落在内含子中，有时会导致遗传疾病 1 。
M6a − RNA抑制剂的基于结构的设计...
摘要：类似甲基转移酶的3（METTL3）和METTL14形成了一种催化最丰富的内部mRNA修饰的异二聚体复合物，N 6-甲基腺苷（M 6 A）。mettl3是结合二叶酸S-腺苷蛋氨酸（SAM）的催化亚基，而Mettl14参与mRNA结合。m 6修饰提供了对基因表达的转录后水平控制，因为它影响了mRNA生命周期的几乎所有阶段，包括剪接，核输出，翻译和衰减。有越来越多的证据表明Mettl3在急性髓样白血病中的致癌作用。在这里，我们使用催化亚基METTL3的结构和动态细节来开发与SAM竞争的小分子抑制剂。从通过高通量对接识别的命中开始，采用蛋白质晶体学和分子动力学模拟来指导抑制活性的优化。通过均匀分辨荧光测定法测量的效力成功提高了8000倍。优化化合物对脱靶RNA甲基转移酶METTL1和METTL16具有选择性。关键字：Mettl3/Mettl14，表面参考，计算机辅助药物设计（CADD），分子动力学，M 6 A-RNA，SAR■简介
RNA m6A 修饰在作物改良中的应用策略
提高作物产量和品质是应对气候变化和人口增长的永恒主题。改良作物品种的关键在于精准操控基因表达。近年来CRISPR/Cas9技术的进步使得基因敲除越来越简单，但对于与重要农艺性状相关的基因，适当调控其表达水平至关重要，完全敲除往往会导致其他方面的缺陷。此外，许多农艺性状的改良需要上调靶基因的表达。因此，开发新的精准上调或下调基因表达的方法，而无需改变基因蛋白序列或引入新的基因组片段，将大大增强作物遗传改良的技术基础。 N 6 -甲基腺苷 (m 6 A) 是真核生物 mRNA 中最丰富且可逆的内部化学修饰，分别由甲基转移酶 (写入酶)、去甲基酶 (擦除酶) 和 m 6 A 结合蛋白 (读取酶) 安装、移除和识别 ( Tang et al., 2023 )。目前，在植物中已鉴定出两种类型的 m 6 A 甲基转移酶：多蛋白复合物和单个蛋白质。该多蛋白复合体包括 MTA、MTB、FIP37、VIRILIZER (VIR)、HAKAI 和 HIZ2（HAKAI 相互作用锌指蛋白 2），可催化 mRNA 中大多数 m6A 修饰（Parker et al., 2021; Ruzicka et al., 2017; Shen et al., 2016; Zhang et al., 2022; Zhong et al., 2008）。单个蛋白质 FIONA1 在拟南芥中也表现出甲基转移酶活性（Wang et al., 2022; Xu et al., 2022），可催化 mRNA 中约 10% 的 m6A 修饰。植物中已鉴定出多种m6A脱甲基酶，它们属于Fe(II)/a-kg依赖性双加氧酶超家族，包括拟南芥AtALKBH10B和AtALKBH9B（Martinez-Perez等，2017）、水稻OsALKBH9（Tang等，2024）和番茄SlALKBH2（Zhou等，2019）。m6A可被m6A结合蛋白识别，如拟南芥中含有YTH结构域的ECT。在植物中，poly A+中m6A/A的比率
分析M6a相关的LNCRNA用于预后和...
背景：RNA甲基化修饰是以表观遗传学方式调节的重要后翻译后修饰。最近，n 6-甲基腺苷（M 6 A）RNA修饰已成为肿瘤生物学的潜在表观遗传标记。方法：LIHC的基因表达和临床病理数据是从癌症基因组图集（TCGA）数据库中获得的。使用PERL和R软件通过基因表达分析确定长期非编码RNA（LNCRNA）和M 6 A与M 6与A之间的关系。共表达网络，并使用单变量COX回归分析鉴定了与预后相关的相关LNCRNA。然后将这些LNCRNA分为两个簇（群集1和群集2），以确定不同LNCRNA亚型之间的存活率，病原参数和免疫细胞浸润的差异。进行了最低的绝对收缩和选择算子（Lasso）进行回归分析和预后模型。HCC患者被随机分为火车组和测试组。根据模型的中位风险评分，HCC患者分为高风险和低风险组。我们使用火车组建立了模型，并通过测试组确认了模型。使用R软件分析了肿瘤突变负担（TMB），免疫逃避和免疫功能的M 6 A-LNCRNA。AL355574.1被确定为重要的M 6 A相关LNCRNA，并选择进行进一步研究。伤口愈合和Transwell分析用于确定细胞迁移能力。最后，进行了体外实验，以确认AL355574.1对HCC生物学功能和可能的生物学机制的影响。HUH7和HEPG2细胞，通过CCK-8，EDU和菌落形成测定法测量细胞增殖能力。MMP-2，MMP-9，E-钙粘着蛋白，N-钙粘着蛋白和Akt/mTOR磷酸化的表达水平均由Western blotting确定。结果：通过一致的聚类分析将具有显着预后值的LNCRNA分为两个亚型。我们发现lncRNA亚型之间的临床特征，免疫细胞浸润和肿瘤微环境（TME）显着差异。我们的分析表明，这些不同的LNCRNA亚型与免疫浸润和基质细胞之间的显着相关性。我们使用LASSO回归创建了最终风险概况，其中特别包括三个LNCRNA（AL355574.1，AL158166.1，TMCC1-AS1）。构建了由三个LNCRNA组成的预后特征，该模型显示出出色的预后预测能力。低风险队列的总生存期（OS）显着高于火车和测试组的高风险队列。两个风险评分[危险比（HR）= 1.062; P <0.001]和阶段（HR = 1.647; P <0.001）被视为通过单变量和多元COX回归分析的HCC预后独立指标。在HUH7和HEPG2细胞中，AL355574.1敲低抑制了细胞的增殖和迁移，抑制了MMP-2，MMP-9，N-钙粘着蛋白和AKT/MTOR磷酸化的蛋白质表达水平，但促进了E-Cadherin的蛋白质表达水平。
DNA-M6A用光纤呼叫和整合长阅读的表观遗传和遗传分析
长阅读的DNA测序最近已成为一种强大的工具，用于研究单分子和单核苷酸分辨率下的遗传和表观遗传体系结构。长阅读的表观遗传学研究涵盖了天然胞嘧啶甲基化的直接鉴定以及鉴定外源放置的DNA N 6-甲基二氨酸（DNA-M6A）。但是，使用单分子测序检测DNA-M6A修饰，以及对单分子遗传和表观遗传体系结构的协调，受到计算需求和缺乏支持工具的限制。在这里，我们介绍了Fibertools，这是一种最先进的工具包，它具有半监视的卷积神经网络，可快速准确地使用PACBIO单分子长读测序对M6A标记的碱基进行快速识别，并使用长期遗传和探测平台或Oxefore n NANEORE生产的长期读取和测试数据的共同处理。我们沿着> 20千个酶长的DNA分子表现出准确的DNA-M6A识别（> 90％精度和回忆），速度提高了约1,000倍。此外，我们证明了纤维可以在单分子分辨率下容易地整合遗传和表观遗传数据，包括分子和参考坐标系统之间的无缝转化，从而可以在结构和体面可变的基因组区域内进行精确的遗传和表观分析。
标题单细胞发现M6A RNA修改...
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m6a mRNA甲基化调节早期胰腺β细胞...
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