XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemmole
使用唯一分子标识符从下一代测序中改进高分辨率拷贝数变化分析
摘要背景：最近，涉及致癌途径涉及的基因的拷贝数变化（CNV）引起了人们对管理疾病可疑性的越来越多的关注。CNV是肿瘤细胞基因组中最重要的体细胞像差之一。癌基因激活和肿瘤抑制基因失活通常归因于许多癌症类型和阶段的拷贝数增益/扩增或缺失。下一代测序方案的最新进展允许将唯一分子标识符（UMI）添加到每个读取中。每个靶向的DNA片段都用添加到测序引物中的独特随机核苷酸序列标记。umi通过使每个DNA分子在不同的读取群中使每个DNA分子与CNV检测特别有用。结果：在这里，我们提出了分子拷贝数改变（MCNA），这是一种新的甲基动态，允许使用UMI检测拷贝数变化。该算法由四个主要步骤组成：UMI计数矩阵的构建，使用控制样品构建伪参考，log-Ratios的计算，分割以及最后的统计推断异常分段断裂。我们证明了MCNA在患有弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的数据集上取得了成功，我们强调MCNA结果与比较基因组杂交具有很强的相关性。结论：我们提供了MCNA，这是一种新的CNV检测方法，可在https：// gitla b.com/pierr ejuli en.viail ly/mcNA/MCNA/MCNA/MCNA/MCNA/MCNA/MCNA/MCNA/MCNA许可下免费获得。MCNA可以通过使用UMI显着提高CNV变化的检测准确性。
长期适应淋巴瘤细胞对缺氧的适应性是由特异性抑制剂
大量证据表明，低氧驱动恶性细胞的侵略性分子特征，而与癌症类型无关。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是频繁涉及多样的低氧微环境。我们研究了长期深缺氧（1％O2）对淋巴瘤细胞生物学的影响。在缺氧下≥4周，有6种测试的细胞系（RAMOS和HBL2）中只有2个。缺氧适应的（HA）B RAMOS和HBL2细胞的增殖速率降低，伴随着对氧化磷酸化和糖酵解途径的显着抑制。转录组和蛋白质组分析表明，线粒体呼吸复合物I和IV的基因和蛋白质的下调明显下调，以及线粒体核糖体蛋白。尽管观察到了糖酵解的抑制抑制，但对两个HA细胞系的蛋白质组分析表明，与葡萄糖利用的调节有关的几种蛋白质的上调，包括丙酰-4-羟化酶P4HA1的活性催化成分，这是一种重要的可药物果仁。ha细胞系显示自动/线粒体的关键调节剂的转录增加，例如神经蛋白，Bcl2相互作用蛋白3（BNIP3），BNIP3样蛋白和BNIP3 pseudogene。对缺氧的适应性进一步与凋亡失调，即Bcl2l1/bcl-XL的上调，BCl2L11/BIM的过表达，BIM与Bcl-XL的结合增加，显着提高了对A11555463的细胞对A1155463的细胞敏感性的敏感性。负责葡萄糖利用的蛋白质的上调，2。最后，在两个HA细胞系中，Akt激酶均经过过度磷酸化，并且细胞对Copanlisib的敏感性增加，这是PAN-PI3K抑制剂。总而言之，我们的数据报告有关淋巴瘤细胞适应长期缺氧的几种共享机制，包括：1。线粒体蛋白降解潜在的线粒体回收（通过线粒体）和3。增加对BCL-XL和PI3K-AKT信号的依赖性。在翻译中，抑制糖酵解，BCL-XL或PI3K-AKT级联反应可能导致靶向消除HA淋巴瘤细胞。
免疫治疗和分子分型时代小细胞肺癌治疗面临的挑战
多年来，小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗标准一直保持不变。尽管经过了数十年的积极研究，但目前的治疗选择仍然有限，患有扩展疾病 (ED) SCLC 的患者的预后仍然很差。免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入是一个例外，也是最近唯一获批用于 ED-SCLC 的药物。然而，SCLC 免疫疗法的益处远远小于其他恶性肿瘤。SCLC 肿瘤微环境中不同的促免疫原性或免疫抑制特征可能会调节对免疫疗法的敏感性，或反过来削弱 ICI 的疗效。除了免疫疗法之外，对 SCLC 分子生物学的深入了解已导致确定了这种致命恶性肿瘤的新治疗靶点。最近的表观遗传学和基因表达研究已将 SCLC 分为四种不同的亚型，这些亚型由关键转录调节剂的相对表达定义，每种亚型都具有特定的治疗脆弱性。本综述讨论了 SCLC 免疫治疗的原理，并总结了该肿瘤的主要 ICI 试验。我们还概述了新的潜在治疗机会及其与 SCLC 新分子分类的结合。
基于共享分子机制的遗传负担的阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的聚类
精确医学的愿景之一是基于分子特征而不是基于表型证据来重新定义疾病分类法。但是，实现这一目标是高度挑战的，特别是在神经病学方面。我们的贡献是基于15种构成27种蛋白质的15个分子机制的基因负担（例如apoE）在两种疾病中都有描述。我们证明，使用稀疏自动编码器和稀疏的非负基质分解的联合AD/PD聚类是可重现的，并且可以与临床，病理生理和分子水平上的AD和PD患者亚组的显着差异有关。因此，簇是与疾病相关的。据我们所知，这项工作是神经退行性疾病领域基于机制的分层的首次演示。总的来说，我们将这项工作视为迈向基于分子机制的神经疾病分类法的重要一步，这可以通过超越基于经典表型的疾病定义来帮助未来开发出更好的靶向疗法。
小分子 - 降解剂的偶联物，用于malat1 triplex ...
1.0 Introduction ........................................................................................................................... 7
Aficamten 是一种小分子心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗肥厚型心肌病
肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性肌节疾病，会导致心脏收缩过度。一流的心脏肌球蛋白抑制剂 mavacamten 可改善阻塞性 HCM 的症状。我们在此介绍一种选择性小分子心脏肌球蛋白抑制剂阿菲卡汀，它通过显著减缓磷酸盐释放来降低 ATPase 活性，从而稳定弱肌动蛋白结合状态。阿菲卡汀与肌球蛋白催化域上的变构位点结合，不同于 mavacamten，可防止进入强肌动蛋白结合力产生状态所需的构象变化。通过这样做，阿菲卡汀减少了驱动肌节缩短的功能性肌球蛋白头部的数量。在前动力冲刺状态下与心脏肌球蛋白结合的阿菲卡汀的晶体结构为理解其对平滑肌和快速骨骼肌的选择性提供了基础。此外，在心肌细胞和携带肥大性 R403Q 心肌肌球蛋白突变的小鼠中，阿菲卡汀可降低心脏收缩力。我们的研究结果表明，阿菲卡汀有望成为 HCM 的治疗方法。
能力T4P的DNA结合的分子基础在革兰氏阳性和革兰氏阴性物种中是不同的
The molecular basis for DNA-binding by competence T4P is distinct in Gram-positive and Gram-negative species Nicholas D. Christman 1 and Ankur B. Dalia 1, * 1 Department of Biology, Indiana University, Bloomington, IN *Correspondence to: ankdalia@iu.edu ABSTRACT Competence type IV pili (T4P) are bacterial surface appendages that facilitate DNA uptake during通过自然转化的水平基因转移。这些动态结构从细胞表面积极延伸，与环境中的DNA结合，然后缩回以将结合的DNA进口到细胞中。能力T4P在不同的革兰氏阴性（DIDERS）和革兰氏阳性（单胚层）细菌中发现。虽然DIDERM能力T4P的DNA结合机制已成为强化研究的最近重点，但对单胚层能力T4P的DNA结合知之甚少。在这里，我们使用肺炎链球菌作为模型系统来解决此问题。能力T4P可能通过称为次要PILIN的尖端相关的蛋白质复合物与DNA结合，最近的工作突出了单胚层和DIDERM能力T4P之间的高度结构保护。在diderms中，一个次要的pilin fimt中带正电荷的残基对于DNA结合至关重要。我们表明，尽管这些残基在comgd中保存下来，但它们的单胚层同源物，但它们仅在DNA吸收中起较小的作用以进行自然转化。相反，我们发现邻近的小pilin comgf（单胚层的PILW同源物）中有两孔充电的残基在自然转化的DNA吸收中起主要作用。在diderm和单胚层中，一个此外，我们发现这些残基在其他单死机中是保守的，但不是diderms。在一起，这些结果表明，DNA结合的分子基础在单胚层和DIDERS能力T4P中独立发散或演变。作者摘要多种细菌使用称为IV型pili型能力（T4P）的细胞外结构，从其环境中吸收DNA。T4P对DNA的摄取是自然转化的第一步，这是一种水平基因转移模式，有助于抗生素抗性和毒力性状在各种临床上相关的革兰氏阴性（DIDERM）和革兰氏阳性（革兰氏阳性（单一型）细菌种类物种中的传播。虽然能力T4P在DIDERMS中的DNA结合的机理一直是最近研究的领域，但对单胚层能力T4P如何结合DNA的了解相对较少。在这里，我们探讨了单胚层能力T4P如何使用肺炎链球菌作为模型系统结合DNA。我们的结果表明，虽然单胚层T4P和DIDERS T4P可能具有保守的结构特征，但每个系统的DNA结合机制都是不同的。引言自然转化（NT；也称为遗传转化或自然能力）是多种细菌和古细菌中水平基因转移的广泛保守机制[1]。在此过程中，细胞从环境中占用自由DNA，通过同源重组将其整合到其基因组中。NT的第一步是细胞外DNA的吸收，这是由称为能力T4P的动态表面附属物促进的。能力T4P积极延伸到细胞外环境，与游离DNA结合，然后缩回以促进DNA的摄取，如Diderm Vibrio cholerae [2]和单肽S.肺炎[3]中所示。由细胞质ATPase Motor提供动力的跨膜分子机支持了Pili的主动延伸和缩回[4-6]。通过这种活性，T4P的能力促进了双链DNA在DIDERMS中的prode骨中的吸收，或单胚层中细胞壁和细胞质膜之间的空间（即“革兰氏阳性的periplasm” [7]）。这种DNA的弯曲被ComeA结合，ComeA是一种周围（DIDERS）或膜上的（单胚层）DNA结合蛋白，该蛋白充当分子棘轮，以进一步驱动DNA摄取[8-10]。
博士研究员（f/m/div）在生物分子研究中的位置
生物分子化学系研究了来自微生物的专门代谢产物，其生物合成及其与医学，生态学和生物技术的相关性。我们的研究集中于厌氧菌，很少探索在没有氧气的情况下壮成长的细菌。这些微生物对地球的生活质量有重大影响，并且是肠道菌群的重要组成部分。因此，它们对人，动物和环境健康至关重要，但是它们的生物合成潜力仍未得到充实。
TEA挑战中的分子动力学20 -RSC Publishing
机器学习力量ELDS（MLFF）的实际应用旨在增强计算化学参考方法的能力，从而实现了否则不可行的动力模拟。实现此目标需要高度信任模拟结果，从而使MLFF模型成为研究和行业管道中的标准工具。通过对标准化的火车/玩具问题分裂的模型测试轻松地测试了大型建筑开发，而这种方法在机器学习（ML）社区中一直是标准的，创建了实际上对材料和分子科学研究有用的模型，需要复杂的系统规格C评估。即使是针对特定c系统的材料中最早的成功模型，也已经做到了这一点，在计算观察值，例如声子光谱，相变，缺陷形成能等方面都非常准确。，以及重现潜在能量表面和原子力的精确度。1 - 9之后，随着计算机科学界处理分子建模问题，他们的实践也变得突出，尤其是在比较不同的ML体系结构的作品中，开发人员评估了模型的准确性，主要是通过在能量和地面真理中评估其目标的误差和力量。10 - 29有一个广泛的观点，我们需要返回评估可观察结果。30同时，已经开发出了复杂的MLFF精度测度31 - 35和可视化工具29,36，以解决ML模型在本地和全球措施上的性能。50 - 57特别建议，长分子动力学（MD）模拟19,37 - 49在平均绝对误差（MAE）或均方根误差（RMSE）时，可以对MLFF可靠性作为身体行为的可靠性进行了可靠的测试。