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为粘多糖疾病提供基因治疗
粘多糖病是一组儿科遗传性溶酶体贮积症，由酶缺乏引起，导致全身粘多糖 (GAG) 积聚。患者的寿命严重缩短，症状多种多样，包括炎症、骨骼和关节、心脏、呼吸和神经系统疾病。目前，粘多糖病的治疗方法主要有两种。酶替代疗法 (ERT) 可有效治疗躯体症状，但对神经功能的影响有限。造血干细胞移植 (HSCT) 有可能通过单核细胞运输穿过血脑屏障，但递送的酶剂量几乎仅限于粘多糖病 Hurler。基因疗法是治疗粘多糖病的一种新兴治疗策略。在这篇综述中，我们将讨论用于 MPS 基因治疗的各种载体以及一些正在进行临床前和临床开发的最新基因编辑方法。
识别新型蛋白质生物标志物和药物靶点...
为了探索13种循环蛋白的编码基因在结肠肿瘤组织中是否具有细胞类型特异性富集，我们进一步使用来自GEO的单细胞RNA测序数据进行单细胞类型表达分析。细胞被聚类为11个簇，进一步分为六种细胞类型（上皮细胞、B细胞、单核细胞、组织干细胞、T细胞、内皮细胞）（图4A）。13个蛋白质编码基因中有12个在结肠肿瘤组织中有表达数据；图4（B和C）显示了每个簇中这12个编码基因的单细胞表达。其中，6个蛋白质编码基因在结肠肿瘤组织中具有细胞类型特异性富集，平均Log 2 FC> 0.5和FDR<0.05水平（图4D）。GREM1、MMP2和TIMP2主要富集在组织干细胞中，而FUT3和
项目标题：衰老中免疫功能障碍的因果调节剂的计算建模
衰老会影响多个器官和系统，但是对于许多与年龄相关的疾病，包括再生和伤口愈合受损，免疫系统的功能障碍可能是因果关系。了解这些变化是如何发生的，并以系统的方式评估它们的影响对于确定适当的治疗干预措施以促进健康的免疫功能至关重要。衰老免疫系统的当前模型依赖于免疫细胞的分析来推断衰老中改变的潜在分子调节剂。尽管信息丰富，但这些模型并不能代表组织修复期间暴露于高度专业的环境细胞。我们建议生成一个模型，用于对单核细胞和巨噬细胞的老化相关变化，这对于组织再生至关重要。该模型将是多尺度微分方程类型的，因为这些方法允许将模型参数与生物学数据进行稳健拟合。使用该模型，我们将旨在确定我们预测的分子对于老年人的单核细胞/巨噬细胞功能至关重要。项目描述
Shu Zhen CHONG 的 SIgN 附属出版物
Ng MSF、Kwok I、Tan L、Shi C、Cerezo-Wallis D、Tan Y、Leong K、Calvo GF、Yang K、Zhang Y、Jin J、Liong KH、Wu D、He R、Liu D、Teh YC、Bleriot C、Caronni N、Liu Z、Duan K、Narang V、Ballesteros I、Moalli F、Li M、Liu Y、Li、Y、Liu J Jiang L、Shen B、Cheng H、Cheng T、Angeli V、Sharma A、Loh YH、Tey HL、Chong SZ、Iannacone M、Ostuni R、Hidalgo A、Ginhoux F、Ng LG。肿瘤内中性粒细胞的确定性重编程。科学。 2024 年 1 月 12 日；383(6679)：eadf6493。 2023 郑永昌，崔明义，张志强。单核细胞的神秘背后：揭示其发育轨迹和命运。发现免疫学。 2023 年 7 月 19 日；2(1):kyad008。
受过训练的免疫作为Duchenne肌肉营养不良症治疗性免疫调节的潜在靶标
涉及先天免疫细胞的炎症失调，特别是单核细胞/巨噬细胞谱系，是导致Duchenne肌肉营养不良症（DMD）发病机理的关键因素。受过训练的免疫力是一种抗感染的进化古老的保护机制，其中表观遗传和代谢改变赋予了先天免疫细胞对各种刺激的非特殊性过度反应性。在DMD动物模型（MDX小鼠）中的最新工作表明，巨噬细胞表现出训练有素的免疫力的基本特征，包括存在先天免疫系统“记忆”。通过骨髓移植对训练的表型对健康的非疾病小鼠的表观遗传变化和耐用的可传播反映了后者。机械上，建议通过受损的肌肉受损的因素在骨髓水平上诱导了4个调节的，带有样本的先天免疫的记忆样能力，从而夸大了促进性和抗流量的基因的上调。在这里，我们提出了一个概念框架，以参与训练有素的免疫力参与DMD发病机理及其作为新的治疗靶点的潜力。
社论：炎症性疾病新型治疗分子和靶点的最新进展
炎症性疾病由多种以炎症为特征的疾病和病症组成，例如炎症性肠病、肝炎和类风湿性关节炎（Okin et al., 2012）。在炎症性疾病的病理条件下，免疫系统错误地攻击健康细胞或组织，导致慢性疼痛、发红、肿胀、僵硬和身体损伤（Marchetti et al., 2005）。炎症性疾病与多种潜在原因有关，包括饮食、压力和睡眠障碍。抗炎药物有助于预防或减少疾病进展。然而，常用药物经常伴有严重的不良反应。迫切需要开发新的炎症性疾病治疗方法并阐明关键基因和内在机制。诊断生物标志物在患者的诊断和治疗过程中的多个方面对疾病的治疗有用。炎症生物标志物多种多样，包括细胞因子/趋化因子、急性期蛋白、免疫相关效应物、活性氧和氮物质、前列腺素和环氧合酶相关因子、转录因子和生长因子 ( Brenner et al., 2014 )。Lin et al. 证明肠粘膜中的 lncRNA DLEU2 在肠道炎症时失调，可以作为溃疡性结肠炎的诊断生物标志物 ( Lin et al. )。他们将 DLEU2 鉴定为一种抗炎 lncRNA，通过负向调节 NF- κ B 信号通路来抑制肠道炎症 ( Lin et al. )。Huang et al.报道称，MHR（单核细胞与高密度脂蛋白的比率）和MAR（单核细胞与载脂蛋白A1的比率）是理想的促炎症标志物，可影响绝经后2型糖尿病女性骨微环境中由慢性炎症引起的骨稳态失衡（Huang et al.）。这些研究人员将生物标志物的研究课题扩展到炎症疾病。找到正确的治疗靶点是抗炎药物研发中最重要的方法。许多靶点负责抗炎作用，例如抑制细胞因子信号传导、降低白细胞活化、趋化性和募集。研究人员已经在这个研究课题中确定了几个靶点。K-Ras是一个研究得比较深入的致癌基因。Qi et al.报道称，抑制 K-Ras G13D 突变可通过 RAS/ERK 通路促进癌症干性和炎症 ( Qi et al. )。这一发现可能对理解 K-Ras G13D 突变对促进癌症干性和炎症的影响，在使用 K-Ras G13D 靶向疗法时具有重要意义
MCP-1/CCR2 轴抑制使大脑微环境对黑色素瘤脑转移进展敏感
治疗黑色素瘤脑转移 (MBM) 后，通常会产生对化疗和免疫疗法的耐药性。脑微环境 (BME)，尤其是星形胶质细胞，通过上调分泌因子来协同促进 MBM 进展，其中我们发现，与原发性病变相比，单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 及其受体 CCR2 和 CCR4 在 MBM 中过度表达。在脑内其他 MCP-1 来源中，我们发现黑色素瘤细胞改变了星形胶质细胞分泌体并引发 MCP-1 表达和分泌，这反过来又诱导黑色素瘤细胞中的 CCR2 表达，增强了体外致瘤特性，例如黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。体内药物阻断 MCP-1 或分子敲除 CCR2/CCR4 增加了细胞毒性 CD8 + T 细胞的浸润，并减弱了 BME 的免疫抑制表型，这表现为颅内注射 MBM 的几种模型中 Tregs 和肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞的浸润减少。这些体内策略导致 MBM 生长减少，并延长了小鼠的总体生存期。我们的研究结果强调了抑制 BME 和黑色素瘤细胞之间的相互作用对治疗这种疾病的治疗潜力。
免疫检查点抑制剂治疗的炎症和营养生物标志物的预后价值，用于头部和颈部的复发或转移性鳞状细胞癌
摘要：这项研究旨在确定免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的炎症和营养生物标志物的预后价值（用于头颈头和颈部的复发或转移性鳞状细胞癌）（RMHNSCC）的预后价值（RMHNSCC），并确定预后评估的最大有用因素。我们回顾性地审查了接受ICI治疗的RMHNSCC患者的病历。检查了ICI治疗的反应率以及炎症和营养生物标志物与整体生存期之间的关系。随附的生物标志物与客观反应率无关，而与疾病控制率有关。单变量分析表明，血清白蛋白水平，C反应蛋白水平，血小板与淋巴细胞比率，嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率，淋巴细胞与单核细胞比率（LMR），全身免疫输液Index和Control cultriention Corce-Visuival;多元分析表明，LMR与总生存期显着相关。LMR是最重要的生物标志物。这项研究表明，LMR可能是预测RMHNSCC ICI治疗预后的最有用的生物标志物。
使用人源化PDX在体内平台中使用血管生成疗法
将两个NSCLC PDX，LXFA 2478和LXFA 677皮下植入以下小鼠菌株中：NOG，人源化NOG和NOG-EXL或NOG或NOG均通过每周的5x10E6细胞IV的每周损伤而被人类单核细胞取代。（所有Taconic，丹麦）。根据其VEGFA表达水平选择NSCLC PDX模型。此外，这两个模型均显示CD14的高表达，而在LXFE 2478的情况下也显示了TLR2。已知两个因素参与单核细胞吸引力。当中位肿瘤大小达到120 - 200mm³时，小鼠平均分布到治疗组（n = 4/组）。每周用a）对照车辆或b）贝伐单抗以40 mg/kg/d治疗7个周期的动物。肿瘤体积每周两次确定。在研究结束时，收集动物的肿瘤和淋巴器官，随后流式细胞仪以及IHC分析。使用Bioplex系统（德国Biorad）确定了在最后一个实验日确定40种人和23种鼠细胞因子的血清水平。
大脑、行为与免疫
健康的社会决定因素 (SDoH) 包括影响健康的社会经济、环境和心理因素。社区社会经济贫困 (NSD) 和低个人社会经济地位 (SES) 是与心力衰竭、中风和心血管死亡事件相关的 SDoH，但其潜在的生物学机制尚不清楚。先前的研究表明，NSD 与神经造血轴的关键成分之间存在关联，包括杏仁核活动作为慢性应激、骨髓活动和动脉炎症的标志。我们的研究进一步描述了 NSD 和 SES 作为与这种应激相关生物途径中的下游免疫因素相关的慢性应激的潜在来源的作用。我们研究了 NSD、SES 和儿茶酚胺水平（作为交感神经系统激活的代理）如何影响已知在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用的单核细胞。首先，我们采用体外方法，用来自社区中患有心血管疾病风险的非裔美国人的生物库血清处理健康供体单核细胞。随后，对处理过的单核细胞进行流式细胞术分析，以表征单核细胞亚群和受体表达。我们确定 NSD 和血清儿茶酚胺（即多巴胺 [DA] 和去甲肾上腺素 [NE]）与单核细胞 C - C 细胞因子受体 2 型 (CCR2) 表达 (p < 0.05) 相关，已知该受体可促进单核细胞向动脉斑块募集。此外，NSD 与儿茶酚胺水平相关，尤其是低 SES 个体的 DA。为了进一步探索 NSD 的潜在作用和儿茶酚胺对单核细胞的影响，用肾上腺素 [EPI]、NE 或 DA 体外处理单核细胞。只有 DA 以剂量依赖性方式增加 CCR2 表达 (p < 0.01)，尤其是在非经典单核细胞 (NCM) 中。此外，D2 样受体表面表达和表面 CCR2 表达之间的线性回归分析表明 NCM 中存在 D2 样受体信号传导。作为 D2 信号传导的指标，与未治疗的对照组相比，DA 治疗的单核细胞中的 cAMP 水平较低（对照组 29.78 pmol/ml vs DA 22.97 pmol/ml；p = 0.038），并且 DA 对 NCM CCR2 表达的影响通过与 cAMP 类似物 8-CPT 联合治疗而消除。此外，已知可调节 CCR2 循环的显著肌动蛋白交联蛋白 Filamin A (FLNA) 在 DA 治疗的 NCM 中显著减少 (p < 0.05)，表明 CCR2 循环减少。总体而言，我们提供了一种由 DA 信号和 CCR2 驱动的新型免疫机制，阐明了 NSD 如何促进动脉粥样硬化形成。未来的研究应调查 DA 在因 SDoH 而长期承受压力的人群中 CVD 发展和进展中的重要性。