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工程性动物模型的多余jak2 v617f突变体等位基因负担
多性疾病Vera（PV）是一种慢性骨髓增生性新血浆（MPN），其特征是红细胞过量。超过95％的PV患者疾病是由JAK2 V617F突变驱动的。虽然JAK2 V617F突变小鼠模型为PV生物学提供了机械见解，但这些模型中的大多数呈现出比在PV患者中发现的JAK2 V617F的变体等位基因频率（VAF）高得多的突变细胞负担。因此，当前的PV小鼠模型对PV DE Velopment的最早阶段的了解有限，包括疾病表现所需的最小突变细胞负担是什么。为了避免这些局限性，我们开发了一种使用CRISPR/CAS9同源指导修复（HDR）的PV的工程模型，以使JAK2 V6717F突变突变到人类CD34 +细胞的内源性基因座。Xenograftage靶向细胞进入NSGS小鼠，在体内概括了人类PV病理。我们使用此工具来解决两个问题：（i）生成PV病理所需的最小突变体VAF是什么，并且（ii）起源细胞的发育环境会影响MPN的疾病轨迹。该模型提供了一种有价值的临床前工具，可以在体内测试新的PV疗法，并在主要患者样品受到限制或不可用时研究PV的开发和进展。脊髓增生性肿瘤（MPN）是由造血干细胞和祖细胞（HSPC）中获得的体细胞突变驱动的，其特征是一个或多个髓样谱系的异常增殖。JAK2 V617F突变是MPN的反复驱动器。1,2 MPN可以作为多性心血症垂直（PV；过量的红细胞），必需的血小板细胞（ET；多余的血小板）或骨髓纤维化（MF；骨髓纤维化）。3-5然而，JAK2 V617F突变细胞的负担在患者中差异很大，并且可以诱导VAF非常低的临床表型。6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。 8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。 当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。 12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。 为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。 在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。 14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限
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表达VCAM1的T细胞和Regnase-1缺陷中的全身自身免疫性
摘要自身免疫性由于免疫耐受性和自动反应性免疫细胞的激活而发展。大多数常见的自身免疫性疾病是多基因1表明多种信号通路中的失调。相比之下，在单基因的免疫力（IEI）中，这也可能导致自身免疫性，该疾病是由单个遗传缺陷触发的。因此，在IEI中发现的致病突变允许追踪导致人类自身免疫性的分子机制，从特定基因功能的缺陷到患者的临床和免疫学表型。在这里，我们发现了一名IEI患者具有全身性自身免疫性，这是由基因ZC3H12A中的私有纯合蛋白截短突变引起的，导致Regnase-1的缺乏，Regnase-1（一种调节性RNase 2-5）。流式细胞仪，大量T细胞转录组分析和单细胞RNA测序表明表达VCAM-1和IFNγ基因的γδT细胞的扩展。我们表明，Regnase-1直接靶向VCAM1的3 rth和IFNG mRNA的编码序列。这些发现突出了人类中一种新的自身免疫机制，其中regnase-1缺乏会导致VCAM1 + IFNG + T细胞的扩展及其与整合素α4β1-表达B细胞的相互作用，这表明IFN响应基因和激活的上调上调，导致系统自身免疫性。此外，我们表明VCAM1+ T细胞存在于供体的器官中，并在全身性红斑狼疮的患者的血液中扩展，这是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是全身自身免疫性。他的父母和他的两个哥哥也很健康。1a和补充图新的单基因自身免疫性疾病患者P1诞生于第一个堂兄的亲密婚姻，患有未知原因的自身免疫性疾病。出生后不久，他出现了严重的水性腹泻，脾肿大，自身免疫性贫血和血小板减少症，所有这些都对皮质类固醇治疗有反应，后来对抗唑啉蛋白治疗反应了自身免疫性肝炎（图。1a）。他患有多种复发性呼吸道感染，最终导致支气管扩张（补充图1B），后来患有由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的脑膜炎。尝试了多次治疗试验，包括霉酚酸盐，利妥昔单抗，西洛氏菌和tocilizumab，但该患者对这些治疗造成了难治性，并最终产生了严重的骨髓纤维纤维化和输血依赖性。患者从HLA匹配的相关兄弟姐妹供体接受造血干细胞移植（HSCT）后（补充图1a），他完全植入了他的疾病临床表现。尽管如此，他还是出现了严重的皮肤移植与宿主疾病，并最终屈服于感染。在他的一生中，患者的血清IgG和IgM升高，但是IgA缺乏以及对蛋白质和多糖疫苗的反应降低（补充表1）。他有多种自身抗体，包括抗六抗细胞，抗肝kidney微粒体，抗平滑肌，抗双束DNA和抗核抗体（补充表1）。此外，我们发现患者的抗IFNα和抗IFNΩ自身抗体升高（图1C）。1b），可能影响了他的IFN介导的抗病毒药反应，解释了VZV脑膜炎和对呼吸道病毒感染的敏感性。血清细胞因子的分析显示，患者的IL-6升高，偶尔会升高IFNγ，而IL-10和TNFα与对照组没有显着差异（补充图外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞术分析显示，患者中γδT细胞的扩大，占所有PBMC的21.4％，这些细胞中有96.9％是非Vδ2（图1C;补充表2）。，有54％表达CD8（补充图2a）。此外，患者P1（T细胞的68.3％）的常规CD8+ T细胞也增加了，这些细胞中的大多数具有CD27 – CD45RA+细胞毒性终止分化的效应子记忆（TEMRA）表型（65.3％的CD8+ T细胞;
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出版物 AC scopus 简介。过去 5 年发表的文章：- Ciabattini A*、Pettini E、Fiorino F、Polvere J、Lucchesi S、Coppola C、Costagli S、Pastore G、Sicuranza A、Tozzi M、Lippi A、Francesca Panza5,6、Bocchia M、Alessandro Bucalossi4、Guido Garosi7、David Bennett8、Sonia Bernazzali9、Fabbiani M、Montagnani F 和 Medaglini D。在不同免疫功能低下条件下的个体中 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的纵向免疫原性队列研究：免疫反应的异质性和 Omicron 适应加强剂量的关键作用。 ebiomedicine 2025。在免疫学领域的审查-Roscioli E，Zucconi Galli Fonseca V，Soledad Bosch S，Paciello I，Maccari G，Batani G，Stazzoni S，Cardinali G，Tiseo G，Tiseo G，Giordano C，Giordano C，Capoccia L，Capoccia l，capoccia l，capocci l，capyel codamin deamanti n santiain deamanti n deamanti I A，Cerofolini L，Fragai M，Licastro D，Nicolau DP，Abdelraouf K、Barnini S、Menichetti F、Falcone M、Sala C、Kabanova A 和 Rappuoli R. 抗荚膜人单克隆抗体可预防高毒性和泛耐药性肺炎克雷伯菌。《自然》杂志正在审查中 - Montesi G、Augello M、Polvere J、Marchetti G、Medaglini D、Ciabattini A. 预测 HIV 感染者对初次和加强 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗接种的体液反应：一种机器学习方法。 J Transl Med.2024 年 5 月 7 日；22(1):432。 doi: 10.1186/s12967-024-05147-1。 - 补鞋匠，A*。；谢泼德（Shepherd），G.；卢凯西，S.；蒙特西，G.；海岸，S.；达斯特，J.；菲奥里诺，F.；康布斯，E.；里皮，A.； Ancillotti，L.； Tumbarello，M.；法比亚尼，M.；蒙塔尼亚尼，F.； Medaglini, D.两剂 BNT162b2 mRNA 疫苗引发的刺突特异性 B 细胞的轨迹。細胞。 2023年6月23日；12(13)：1706。 doi: 10.3390/cells12131706 (* 通讯作者) - Pettini E、Ciabattini A、Pastore G、Polvere J、Lucchesi S、Fiorino F、Montagnani F、Bucalossi A、Tozzi M、Marotta G、Medaglini D. 第三剂 mRNA-1273 疫苗可提高 2 剂后抗体反应较低的 HCT 接受者的 SARS-CoV-2 免疫力。 Blood Advances 2022. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006599 - Vianello E.、Gonzalez-Dias P.、van Veen S.、Engele CG、Quinten E.、Monath TP、Medaglini D.、VSV- EBOVAC 联盟（Agnandij ST、Ahmed R.、Anderson J、Auderset F.、Bejon P、Borgianni L、Brosnahan J、Ciabattini A 等）。埃博拉病毒疫苗 rVSVΔG-ZEBOV-GP 在欧洲、非洲和北美成年人群中诱导的转录组特征：一项分子生物标志物研究。柳叶刀微生物 2022 - Fiorino F 1、Sicuranza A 1、Ciabattini A 1、Santoni A、Pastore G、Simoncelli M、Polvere J、Galimberti S、Auddino S、Baratè C、Montagnani F、Sammartano V、Bocchia M、Medaglini D。骨髓纤维化患者接种两剂 mRNA SARS-CoV-2 疫苗后抗体反应较慢，需要接种第三剂。生物医学 2021；15；9(10):1480。doi: 10.3390/biomedicines9101480。（1 人同等贡献）- Ciabattini A 1*、Pastore G 1、Fiorino F、Polvere J、Lucchesi S、Pettini E、Auddino S、Rancan I、Durante M、Miscia M、Rossetti B、Fabbiani M、Montagnani F、Medaglini D*。接种 BNT162b2 mRNA 疫苗六个月后出现 SARS-CoV-2 特异性记忆 B 细胞的证据。 Front Immunol 2021 年 9 月 28 日；12:740708。doi: 10.3389/fimmu.2021.740708。（* 共同通讯作者；1 人同样贡献）- Pettini E、Pastore G、Fiorino F、Medaglini D 和 Ciabattini A *。初免和加强间隔短或长：对疫苗免疫原性有影响吗？疫苗（巴塞尔）2021 年 3 月 20 日；9(3):289。doi: 10.3390/vaccines9030289。（* 通讯作者）- Ciabattini A、Garagnani P、Santoro F、Rappuoli R、Franceschi C、Medaglini D。躲避细胞因子风暴：老年人群 SARS-CoV-2 疫苗研发中的陷阱和前景。免疫病理学研讨会 2020，42，5：619-634。doi：10.1007/s00281-020-00821-0 - Lucchesi S.、Furini S、Medaglini D、Ciabattini A*。从流式细胞数据的双变量到多变量分析：计算方法概述及其在疫苗接种研究中的应用。Cytometry A 2020。8，1，138。doi：10.3390/vaccines8010138。（*通讯作者）锡耶纳，2025 年 5 月 2 日（*通讯作者）锡耶纳，2025 年 2 月 5 日（*通讯作者）锡耶纳，2025 年 2 月 5 日