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呼吸机引起的单纤维细胞结构...
呼吸机诱导的隔膜功能障碍（VIDD）是需要机械通气（MV）和神经肌肉阻滞（NMBA）的重症监护单元（ICU）治疗的常见续集。它的特征是隔膜无力，延长的呼吸器断奶和不良后果。解离性糖皮质激素（例如Vamorolone，VBP-15）和伴侣共同诱导剂（例如BGP-15）先前在ICU-RAT模型中显示出积极影响。在肢体肌肉疾病肌病中，优先肌球蛋白损失占上风，而肌纤维蛋白翻译后修饰在VIDD中更为主导。尚不清楚特定力的明显下降（归一化为横截面区域）是否是收缩性信号变化的纯粹结果，或者隔膜弱点是否也通过肌球的细胞体系结构来迅速发展，以及vbp-15或BGP-15或BGP-15的范围，通过肌发光的细胞体系结构来实现结构性相关。为了解决这些问题，我们进行了无标签的多光子第二次谐波产生（SHG）成像，然后在单个diaphragm肌肉肌中进行定量形态计量学，从健康大鼠进行MV + NMBA的五天或10天的健康大鼠，以模拟ICU治疗而无需混淆病理（例如Sepsis）。大鼠每天接受泼尼松龙，VBP-15，BGP-15或无治疗。肌球蛋白-II SHG信号强度，纤维直径（FD）以及肌纤维角平行性的参数
PDE4D 细胞活性检测试剂盒
目录 #60505 描述 磷酸二酯酶 (PDE) 在 cAMP 和 cGMP 信号的动态调节中起着重要作用。PDE4D 具有 3',5'-环-AMP 磷酸二酯酶活性并降解 cAMP。PDE4D 抑制剂抑制其活性会导致细胞内 cAMP 水平升高。PDE4D 基因编码至少 9 种不同的异构体，与中风、哮喘、心律失常和心肌病有关，使其成为重要的治疗靶点。PDE4D 细胞活性检测旨在筛选培养细胞中的 PDE4D7 抑制剂。该检测基于用 CRE 荧光素酶报告基因转染细胞。CRE 报告基因包含受 cAMP 反应元件 (CRE) 控制的萤火虫荧光素酶基因。细胞内 cAMP 升高会激活 CRE 结合蛋白 (CREB) 以结合 CRE 并诱导荧光素酶的表达。福斯高林常用于提高细胞生理学研究中的细胞内 cAMP 水平。当用 CRE 报告基因瞬时转染的细胞被福斯高林激活时，细胞内 cAMP 水平上调，从而诱导 CRE 荧光素酶报告基因的表达。然而，当细胞用 PDE4D7 表达载体和 CRE 报告基因共转染时，福斯高林诱导的 cAMP 水平降低，导致荧光素酶表达水平降低。当用 PDE4D 抑制剂处理细胞以抑制 PDE4D7 活性时，cAMP 水平恢复，导致荧光素酶活性更高。该试剂盒包括 CRE 荧光素酶报告基因（预混有组成性表达的 Renilla（海三色堇）荧光素酶载体，作为转染效率的内部对照）、PDE4D7 表达载体和福斯高林。应用
马粒细胞肿瘤病（EGA）马粒细胞肿瘤病（EGA）
定义马粒细胞肿瘤病（EGA）是由立克生物体的Anaplasma phagocytophilum（以前为Ehrlichia equi）引起的。肿瘤病是一种常见的，季节性的，无传染性的，tick虫的传播疾病，观察到ixodes tick矢量的位置。ixodes肩cap骨在美国的东半部发现，而ixodes pacificus则在整个西海岸发现。在美国，加拿大，南美，欧洲，亚洲和北非已有报道。 临床体征一种可爱的感染通常以嗜睡，双相热和食欲减少为特征。 这是在3-5天内，具有更严重的黄褐色（常见）肢体水肿，粘膜petechiation和不愿移动的迹象。 椎板炎尚未与EGA有关。 马小于四岁的马有较轻的临床体征，可能只会出现发烧和轻度抑郁症。 流产很少见，但可以在妊娠的任何阶段发生。 在实验感染的马中，通过QPCR检测到吞噬细胞嗜酸杆菌，但与临床或病理异常无关。 目前几乎没有证据表明与EGA相关的慢性感染。 死亡率很少，大多数马匹在2-3周期间恢复。 与EGA相关的很少报道的综合征包括：●严重的肌病，其特征是发烧和严重的横纹肌溶解，牢固，疼痛的臀肌和层状肌肉和疼痛的肌肉和肾上腺素肌肉，并显着升高血清肌酸肌酸激酶（CK）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）。在美国，加拿大，南美，欧洲，亚洲和北非已有报道。临床体征一种可爱的感染通常以嗜睡，双相热和食欲减少为特征。这是在3-5天内，具有更严重的黄褐色（常见）肢体水肿，粘膜petechiation和不愿移动的迹象。椎板炎尚未与EGA有关。马小于四岁的马有较轻的临床体征，可能只会出现发烧和轻度抑郁症。流产很少见，但可以在妊娠的任何阶段发生。在实验感染的马中，通过QPCR检测到吞噬细胞嗜酸杆菌，但与临床或病理异常无关。目前几乎没有证据表明与EGA相关的慢性感染。死亡率很少，大多数马匹在2-3周期间恢复。与EGA相关的很少报道的综合征包括：●严重的肌病，其特征是发烧和严重的横纹肌溶解，牢固，疼痛的臀肌和层状肌肉和疼痛的肌肉和肾上腺素肌肉，并显着升高血清肌酸肌酸激酶（CK）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）。●以共济失调，卧性，抑郁和其他非特异性神经系统缺陷为特征的神经系统疾病。
重新利用的药物作为临床治疗的 MCU 通道调节剂的出现
线粒体 Ca 2 + 吸收由高度选择性通道线粒体钙单向转运体 (MCU) [1-4] 介导，并响应各种生理刺激而发生，这些刺激通常由内质网释放 Ca 2 + 触发。MCU 复合物的核心成分包括成孔亚基（即 MCU 和必需 MCU 调节器 [EMRE]）和调节蛋白（即 MCUb、MCUR1、MICU1、MICU2、MICU3、LETM1 和 SLC25A23）。多项研究已阐明了 MCU 单独和与 EMRE 结合的结构 [4]，揭示了与 EMRE 具有 1:1 化学计量的四聚体结构。MCU 复合物成分的遗传变异与多种疾病的发展有关，表明该通道在生物体生理学中发挥重要作用。例如，MCU 过表达与肺癌、胃癌和肝癌的进展有关。此外，MCU 正向调节肌纤维大小，而骨骼肌特异性 MCU 缺失会抑制肌纤维线粒体 Ca 2 + 摄取，导致肌肉力量和运动表现受损。据报道，近端肌病、学习困难和锥体外系运动障碍患者存在调节成分 MICU1 的突变 [5]。此外，MICU1 在 db/db 小鼠心脏中下调，这导致糖尿病患者心肌细胞凋亡。MICU2 的纯合截短突变会导致严重的神经发育障碍，影响近亲患者。此外，MICU2 的沉默最近与胰腺 β 细胞功能受损有关。总之，这些发现令人信服地描绘了 MCU 复合物在维持正常细胞功能方面的生理重要性。考虑到线粒体 Ca 2 +
SERCA2a 蛋白水平在人类心力衰竭中保持不变
肌质网 Ca 2+ ATPase 2a (SER- CA2a) 及其主要调节剂受磷蛋白 (PLN) 会影响心肌中的 Ca 2+ 处理，并与心力衰竭 (HF) 有关。针对 HF 患者的研究报告称 SERCA2a 和 PLN 转录水平降低，但在蛋白质水平上的发现并不太一致。1,2 先前的研究仅限于少数具有异质性 HF 病因的患者。1,2 尽管在动物模型中取得了有希望的结果，但针对 SERCA2a 过表达的基因治疗临床试验尚未显示出结果的显着改善。3 因此，我们的目标是对 HF 患者的 SERCA2a 和 PLN 蛋白水平进行全面研究。在本研究中，我们评估了从 3 组获得的心脏外植体中 SERCA2a 和 PLN 的转录本和蛋白质水平：114 名患有扩张型心肌病 (DCM) 的 HF 患者；77% 为男性；年龄，51.4±11.4 岁；65 名患有缺血性心脏病 (IHD) 的 HF 患者；85% 为男性；年龄，57.6±6.5 岁；57 名无心衰患者 (35% 为男性；年龄，67.8±9.3 岁) 作为对照 (图 [A])。人类左心室来自拉科鲁尼亚大学医院的晚期心力衰竭和心脏移植科 (西班牙) 和塞梅维斯大学心脏和血管中心的移植生物库 (匈牙利)。已获得书面同意和机构批准（REC LRS-17/18- 5080、Entry-17440；REC Entry 2015/312；ETT TUKEB 7891/2012/EKU [119/PI/12.]；和 IV/10161- 1/2020）。支持本研究结果的数据
提高四级护理转诊中心外显子组测序的有效性：罕见神经遗传疾病中的新突变、临床表现和诊断挑战
摘要 背景 我们采用多模式方法，包括详细表型分析、全外显子组测序 (WES) 和候选基因过滤器，对三级神经病学中心转诊的个体进行罕见神经系统疾病诊断。方法 使用候选基因过滤器和严格的算法对 66 名患有神经遗传疾病的个体进行 WES，以评估序列变异。使用计算机预测工具、家族分离分析、先前的疾病关联出版物和相关生物学检测来解释致病或可能致病的错义变异。结果 39% (n=26) 的病例实现了分子诊断，其中包括 59% 的儿童期发病病例和 27% 的晚发型病例。总体而言，37% (10/27) 的肌病、41% (9/22) 的神经病变、22% (2/9) 的 MND 和 63% (5/8) 的复杂表型得到了基因诊断。已鉴定出 27 种与疾病相关的变异，包括 FBXO38、LAMA2、MFN2、MYH7、PNPLA6、SH3TC2 和 SPTLC1 中的 10 种新变异。单核苷酸变异 (n=10) 影响功能域内的保守残基和先前鉴定的突变热点。已确定的致病变异 (n=16) 表现出非典型特征，例如成人多聚葡聚糖体病的视神经病变、脑腱黄瘤病的面部畸形和骨骼异常、先天性肌无力综合征 10 的类固醇反应性虚弱。诊断出可能可治疗的罕见疾病，改善了部分患者的生活质量。结论 整合深度表型分析、基因过滤算法和生物检测提高了外显子组测序的诊断产量，发现了新的致病变异，并扩展了门诊环境中难以诊断的罕见神经遗传疾病的表型。
自动化机器学习，用于分类正常和异常肌电图数据
电诊断医学中最困难的地区[1]。从理论上讲，具有纯净电势的神经性EMG，正锋利的波，高振幅和持续时间运动单位电位（MUP）和减少的干扰模式，应与含有较小的短效率的较小的，短效率的多重浓度和全部干扰模式的肌病明显区分。实际上，定性EMG分析的诊断产率是异常/肌病和神经性/肌病之间的区别，令人失望的很低。在过去的几十年中，已经开发了几种定量EMG（QEMG）方法，例如转向振幅分析，以提高EMG的诊断产率，但是到目前为止，各种QEMG技术的敏感性和特异性都与视觉检查相似[2]，[3]。同样，另一种称为聚类指数方法的定量技术对神经源性产生的敏感性为92％，对肌性患者的敏感性为61％[4]。对纳入体肌炎患者（IBM）（肌病）的EMG解释特别具有挑战性，因为它可能包含肌病性和神经起源特征[5]。由于IBM也可能在临床上模仿运动神经元疾病，因此对EMG的不适当解释可能导致错误的诊断。对错误标记的IBM患者的回顾性研究发现，常规EMG通常指向神经发生障碍：它显示出纯正和正尖波，以及大多数错误标记患者的多重多重性长期神经源性MUP的过量[6]。这是非常不幸的，因为肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种疾病，是一种进行性致命疾病，而预期寿命在IBM中并没有显着影响[7]。大多数QEMG方法已经出版了几十年前，是基于关于MUP形态和生理学的假设。计算机处理能力和机器学习技术的最新进展实现了一种大数据方法，该方法可以处理大量功能，而没有任何关于信号性质的基本假设。我们以前已经表明，这种方法是为汽车行业开发的，但适用于脑电图（EEG）信号，可以
肌萎缩性横向硬化症中的多面基因 -
Building on the fi rst Volume of Multifaceted Genes in Amyotrophic Lateral Sclerosis- Frontotemporal Dementia, this new Research Topic includes papers focusing on the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) in European ancestry populations, the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion mutation.Broce等。通过鉴定出与C9ORF72相似的区域共表达模式的基因，探索了ALS-FTD光谱中共有遗传风险的神经解剖学基础。旨在阐明为什么某些大脑区域易受C9ORF72连接的ALS -FTD中神经退行性的影响，作者发现了C9ORF72相关的基因网络，该网络也跟踪了C9ORF72重复扩张载体中的皮质厚度。最后，他们表明该网络富含脑细胞群体和已知在ALS-FTD中有选择性易受伤害的区域，并研究了所涉及的分子途径。另一个有趣的方面涉及c9orf72 Als-ftd中的中间长度重复等位基因。它们的精确作用仍然未知，但是这些等位基因比重复扩展要频繁得多。因此，如果他们构成疾病风险，那么ALS患者的显着比例可能会受益于针对C9ORF72重复扩张的发育治疗方法。在芬兰人口中，Kaivola等人。识别一个单倍型，其中包含一个中等长度等位基因的子集，从而增加了ALS的风险。作者还在Finngen Biobank队列中表明，这种单倍型会降低80岁以后的生存，这可能对ALS-FTD以外的其他神经退行性疾病有影响。该研究主题还集中于其他造成疾病的遗传基因座。特别是Miura等人的研究。报告了携带p的ALS-FTD的零星案例。 VCP基因中的ARG89TRP错义变体。VCP遗传变异物被预测会改变这种氨基酸残基，以前已经在被诊断为FTD-DISTAL肌病的患者中发现，并且使用ALS，进一步证明该基因可以引起表型多效性。这强调了在ALS和FTD患者中研究VCP遗传变异的重要性，即使在没有这些疾病家族史的患者中。
了解心血管疾病的免疫力 - CNIC
1. Blázquez-Carballo，Ana Reyes 洛佩兹-内拉寄生虫学和生物医学研究所 - CSIC（西班牙）表达抗炎和抗纤维化神经肽的间充质干细胞：一种治疗自身免疫性心肌炎的新型先进疗法 2. Cerro，Isabel IIS-Fundación Jiménez Díaz（西班牙）聚合免疫球蛋白受体缺陷通过调节巨噬细胞炎症反应减少动脉粥样硬化 3. Chevillard，Cristophe INSERM（法国）线粒体和炎症相关基因中的罕见致病变异导致恰加斯病中的炎症性心肌病 4. Clemente-Casares，阿尔伯塔省泽维尔大学（加拿大）中性粒细胞衍生的激活素 A 在癌症介导的心脏骨骼肌病中的作用 5. Cochain，Clement Paris 心血管研究中心(法国) TREM2 驱动梗死心肌中促纤维化单核细胞衍生的巨噬细胞的积聚 6. Cunha-Neto，圣保罗埃德西奥大学 (巴西) 遗传学和细胞因子诱导的线粒体功能障碍：查加斯病心肌病和其他炎症性心脏病的新范式和治疗靶点 7. De La Cruz，艾丽西亚林雪平大学 (瑞典) 人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞研究 PUFA 类似物作为长 QT 综合征的潜在治疗方法 8. De Prado，Lucía CNIO (西班牙) 巨噬细胞中 RagC-mTORC1 激活驱动的意外动脉粥样硬化保护作用 9. Espinosa，赫塔菲大学玛丽亚医院 (西班牙) 有和无阻塞性冠状动脉的心肌梗死中的炎症负担 10. Fantini, Francesca 米兰大学 (意大利) 库普弗细胞线粒体活力的调节会影响全身代谢 11. Galán, Miguel CNIC (西班牙) 巨噬细胞中线粒体转录因子 A 的缺乏会增加对蒽环类药物诱导的心脏毒性的敏感性 12. García, Álvaro CNIC (西班牙) 磷酸调节的 Caveolin-1：在血流介导的动脉壁组成和动脉粥样硬化形成重塑中的作用 13. Gomes, Rita i3S (葡萄牙) 开发一种具有抗炎特性的多功能心肌梗死贴片 14. Gómez, Almudena 马德里康普顿斯大学 (西班牙) miR-149-5p 通过调节 NF-κB 通路在动脉粥样硬化进展中的保护作用
摘要书
具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGCS) 描述了一组异质性疾病（综合征或单个器官/组织损伤），通常与存在较小且非恶性的 B 细胞或浆细胞克隆有关。MGCS 中的组织损伤机制大致包括与单克隆免疫球蛋白 (MIg) 的物理化学或免疫特性相关的机制以及与细胞因子分泌相关的“副肿瘤”。即使是同一种“疾病”，MGCS 也有不同的临床表现，诊断方法也很困难。免疫球蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性是 MGCS 中最常见的；与大多数其他 MGCS 不同，它是一种公认的疾病，具有明确的诊断方法、治疗和随访策略。肾脏是 MIg 的常见靶器官，无论是直接还是间接。不同的肾脏组织学与一种惰性克隆的存在有关，这种克隆被称为“肾脏单克隆丙种球蛋白病”（MGRS）。肾活检是诊断 MGRS 的关键诊断工具。周围神经是 MIg 的常见靶点，它通过不同的机制直接作用于周围神经，如 IgM 抗 MAG 多发性神经病，或间接作用于周围神经，如 POEMS 综合征。皮肤可能受累，且某些疾病与潜在的单克隆丙种球蛋白病（硬化性粘液水肿、坏死性黄色肉芽肿、施尼茨勒综合征等）密切相关；肌肉也可能是靶点（如杆状体肌病）。眼部单克隆丙种球蛋白病是指免疫球蛋白累及眼部。全身综合征可能与 MIg 的特定性质（冷球蛋白血症、冷凝集素活性、自身抗体活性）或细胞因子活性有关。在某些情况下，确切的机制尚不清楚，而新的疾病（如 TEMPI 综合征）给诊断带来了新的挑战。登记研究表明，MGUS 患者的血栓形成或骨质疏松症等并发症的发病率增加，但需要进一步研究来提供因果关系。MGCS 的真实发病率未知，定义和分类正在不断发展，而鉴于 MGUS 在一般人群中的发病率很高，关联性可能存在问题。提供与潜在的 B 细胞或浆细胞克隆有因果关系的令人信服的证据对于适当治疗至关重要。对于许多情况，使用抗克隆疗法有明显的益处；在其他情况下，益处可能不那么明显，而在某些 MGCS 中，可能需要采用不针对克隆的其他疗法。