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RyR1 相关肌病的基因治疗
蛋白质 [ 1 , 3 ]，导致细胞质钙稳态改变。许多不同的肌病与 RYR1 致病变异有关，例如中央核病 (CCD)、多小核病 (MmD)、中心核肌病 (CNM)、先天性纤维类型不平衡 (CFTD)，现在这些肌病被称为“RyR1 相关肌病”或 RyR1-RM。RyR1-RM 的治疗受到 RYR1 基因和蛋白质的许多特性的限制，其中包括基因的大小（转录本为 15 kb）和蛋白质（超过 5,000 个氨基酸），形成超过 2 MDa 的同型四聚体。目前，人们正在探索两种治疗方案：使用化学分子的药物治疗和基因治疗，前者包括欧洲药品管理局和美国食品药品管理局分类的 DNA 或 RNA 导向治疗。两种治疗策略都有各自的特点，因此各有优缺点。一般而言，药物治疗通常使用小化学分子，定期（每天或每周）口服或静脉注射。药物治疗针对部分或全部下游病理生理机制。基因治疗通常使用大 DNA/RNA 分子，一次或多次给予患者。基因治疗直接针对不同病理生理机制上游的受影响基因或其产物，因此其作用涵盖了广泛的后果，理论上可以通过同一种治疗逆转所有这些后果。目前，药物疗法是 RyR1-RM 临床试验中唯一有效的治疗方法。最近完成了一项随机、双盲、安慰剂对照试验（I/II 期），研究对象为抗氧化剂治疗（N-乙酰半胱氨酸），但不幸的是，该治疗既没有降低之前发现的氧化应激升高，也没有显著改善患者的身体活动能力 [4]。正在进行的一项试验使用一种所谓的 Rycal 分子 (S48168) 来调节 RyR1 通道功能（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT4141670，[5]），以减少由一组致病变异引起的钙漏。除了药物治疗外，基因治疗现在似乎也是这些遗传疾病的一种有吸引力的解决方案。事实上，使用药理学疗法很有吸引力，因为它很容易实施（例如当分子以口服形式提供时，如 NAC 或 S48168），在出现
RyR1 相关肌病的基因疗法 - CmyPath
蛋白质 [ 1 , 3 ]，导致细胞质钙稳态改变。许多不同的肌病与 RYR1 致病变异有关，例如中央核病 (CCD)、多小核病 (MmD)、中心核肌病 (CNM)、先天性纤维类型不平衡 (CFTD)，现在这些肌病被称为“RyR1 相关肌病”或 RyR1-RM。RyR1-RM 的治疗受到 RYR1 基因和蛋白质的许多特性的限制，其中包括基因的大小（转录本为 15 kb）和蛋白质（超过 5,000 个氨基酸），形成超过 2 MDa 的同型四聚体。目前，人们正在探索两种治疗方案：使用化学分子的药物治疗和基因治疗，前者包括欧洲药品管理局和美国食品药品管理局分类的 DNA 或 RNA 导向治疗。两种治疗策略都有各自的特点，因此各有优缺点。一般而言，药物治疗通常使用小化学分子，定期（每天或每周）口服或静脉注射。药物治疗针对部分或全部下游病理生理机制。基因治疗通常使用大 DNA/RNA 分子，一次或多次给予患者。基因治疗直接针对不同病理生理机制上游的受影响基因或其产物，因此其作用涵盖了广泛的后果，理论上可以通过同一种治疗逆转所有这些后果。目前，药物疗法是 RyR1-RM 临床试验中唯一有效的治疗方法。最近完成了一项随机、双盲、安慰剂对照试验（I/II 期），研究对象为抗氧化剂治疗（N-乙酰半胱氨酸），但不幸的是，该治疗既没有降低之前发现的氧化应激升高，也没有显著改善患者的身体活动能力 [4]。正在进行的一项试验使用一种所谓的 Rycal 分子 (S48168) 来调节 RyR1 通道功能（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT4141670，[5]），以减少由一组致病变异引起的钙泄漏。除了药物治疗外，基因治疗现在似乎也是这些遗传疾病的一种有吸引力的解决方案。事实上，使用药理学是有吸引力的，因为它很容易实施（例如当分子以口服形式提供时，如 NAC 或 S48168），在出现
2022 年 ACC 专家共识决策路径：非他汀类药物治疗在降低 LDL 胆固醇方面在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用
依折麦布 34 n 作用机制：抑制 NPC1L1 蛋白，减少小肠对胆固醇的吸收。n FDA 批准适应症：作为饮食的辅助治疗：1）单独使用或与他汀类药物联合使用，用于原发性高脂血症患者的 TC、LDL-C、ApoB、非 HDL-C；2）与非诺贝特联合使用，用于混合性高脂血症患者的 TC、LDL-C、ApoB、非 HDL-C；3）与阿托伐他汀或辛伐他汀联合使用，用于 TC、伴有 HoFH 的 LDL-C；4）纯合谷甾醇血症（植物固醇血症）患者的谷甾醇和菜油固醇。n 剂量：每日口服 10 mg，可与食物同服或空腹服用。如果联合使用，则在 BAS 前 2 小时或后 4 小时服用 n LDL-C 平均降低百分比（每个 PI）：单一疗法 — 18%；与他汀类药物联合治疗（增量降低）— 25% n 禁忌症：对此药物有过敏史。n 警告/注意事项：1.不建议中度/重度肝功能不全患者使用。2.同时进行他汀类药物治疗可能会导致肝转氨酶持续升高。根据他汀类药物治疗的监测建议，在治疗前和治疗期间监测肝转氨酶。3.单独使用或与他汀类药物联合使用依折麦布时，有报道出现肌病和横纹肌溶解症病例。n 不良反应：单一疗法 — 上呼吸道感染、腹泻、关节痛、鼻窦炎、四肢疼痛。与他汀类药物合用——鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染、关节痛、腹泻 n 妊娠/哺乳期使用：无人体安全性数据；避免使用 n 药物 - 药物相互作用：环孢菌素、β-布雷特、BAS n 心血管结果试验：IMPROVE-IT 8（对于近期 ACS 患者，在中等强度他汀类药物治疗中添加依折麦布，可逐步降低 LDL-C，并降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、需再次住院治疗的 UA、冠状动脉血运重建 [随机分组后 30 天以上] 或非致死性中风的主要综合终点。中位随访期为 6 年）； SHARP 35（在 CKD 患者中，与安慰剂相比，辛伐他汀加依折麦布降低了 LDL-C，并减少了首次重大 ASCVD 事件的主要终点 [非致命性 MI 或 CHD 死亡、非出血性卒中或任何动脉血运重建手术]，平均随访期为 4.9 年）n 其他处方注意事项：一般耐受性良好。仿制药可用
scat dna作为一种无创方法，用于估计弱势mala的丰度（lagorchestes hirsutus）
上下文。人口监测计划经常使用直接（例如实时捕获或聚光灯）或间接（例如发现的）观察结果，以估计人口丰度。但是，由于难以实现足够的相遇或检测率，这种方法通常不足以稀有，难以捉摸或隐性物种不足。Mala（Lagorchestes Hirsutus）是一位小型澳大利亚大巨像，被IUCN列为易受伤害，很难捕获，容易捕获肌病，并且在其茂密的栖息地中不易看到。因此，不能总是估计人口规模。使用分子标记物从非侵入性收集的样品中鉴定单个基因型正在越来越多地用于野生动植物保护中，并且可能是MALA的另一种方法。目标。这项研究的目的是评估非侵入性SCAT DNA采样的有效性，以估计MALA的种群丰度。方法。开发了一系列微卫星标记，以通过填充其SCAT来识别单个MALA。scat是从位于西澳大利亚州1100 ha围栏的野生马拉人口系统收集的。使用微卫星标记确定了单个基因型，并使用具有空间明确捕获的基因型估算了MALA的丰度 - 重新捕获（SECR）和Mark - 重新分析。关键结果。遗传标记物被证明是可变的，并且具有足够的排除能力，可以自久地识别独特的个体（平均基因座基因分型错误率：3.1％）。结论。SCAT抽样的个人遗传鉴定时，与传统标记一起使用 - 重新捕获/重新分析模型时，可提供可行的人口丰度估计。这是该MALA人群的首次可靠丰度估计，表明自2011年64个人最初重新引入64个人以来，人口大小> 70％。鉴于调查MALA的固有困难，这种方法对于确保对剩下的少数围栏和岛屿马拉人群的有效监测以防止这种脆弱物种的进一步下降是有价值的。含义。这是第一项研究，旨在鉴定MALA的物种特异性微卫星标记，并使用SCAT DNA的遗传捕获抽样来估计MALA种群的丰度。这项研究提供了对有价值的物种监测技术的评估，该物种可以应用于其他稀有，难以捉摸或神秘的威胁物种。
急性和慢性痛风管理
•需要联合抽吸（用于诊断，排除败血症和治疗），然后需要紧急的电话转诊至风湿病学 - 有关联系方式，请参见附录1。风湿病学家的电话建议通常会避免需要转介第2部分治疗痛风急性痛苦症状的药物治疗，通常会在几个小时内发育，持续3到10天。如果患者已经使用了慢性痛风的别嘌呤醇或Febosostat，请不要阻止它。如果可能，请停止利尿剂。治疗疼痛和炎症，请参阅下面的治疗选择。有关注意，禁忌症和药物相互作用的更多信息，请参见BNF和产品特征的摘要。NSAID口服非甾体类抗炎药（NSAID），例如萘普生500mg每天两次，除非禁忌症+/-质子泵抑制剂（PPI）1至2周，直到急性攻击沉降为止。肾功能障碍：应在最短的持续时间内使用最低有效剂量。避免EGFR <30ml/分钟。考虑皮质类固醇，如果肾上腺素固醇仍然不合适，如果轻度到中度的肾脏损伤和接触性风湿病 - 请参阅附录1，有关接触细节，有关秋水仙碱，秋水仙碱500微克每天两次，最多可容纳6天。n.b：急性攻击的秋水仙碱的许可课程总共超过6mg（12片），课程之间有3天。秋水仙碱的使用受到较高剂量毒性的发展的限制，但是如果禁忌，不耐受或无效，它是有价值的。在心力衰竭的患者中，与NSAID不同，它不会诱导液体保留率，可以给予接受抗凝剂的患者。重要说明：应咨询患者，以仔细遵循规定的剂量，如果胃肠道不适/腹泻，请停止服用秋水仙碱。如果胃肠道不适/腹泻和接触性风湿病，如果皮质类固醇仍然不合适，请考虑使用皮质类固醇 - 有关联系方式，请参见附录1：不应在严重的肾脏损害患者中使用（EGFR <10ml/minne）。用于轻度/中度肾功能不全（EGFR 10至50ml/分钟），在老年人中，减少剂量或增加剂量间隔。注意事项：秋水仙碱具有狭窄的治疗窗口，用药过量极具毒性。患有毒性风险的患者是患有肾脏或肝损害，胃肠道或心脏病的患者，以及年龄的极端。药物相互作用：在服用有效抑制剂P450 3A4的药物的患者中，秋水仙碱还应谨慎使用，低剂量（例如cimetidine，Clarithromycin，红霉素，氟西汀，酮康唑，蛋白酶抑制剂，Tolbutamide）或P-糖蛋白（例如Clarithromycin，Ciclosporin，红霉素）。 在接受他汀类药物的患者中使用秋水仙碱时，还需要谨慎，特别是在肾脏损害的患者中，由于有肌病和横纹肌溶解的病例报告是在伴有秋水仙碱和他汀类药物后的。 有关相互作用的更多信息，请参见BNF和SPC。 如果肌肉内皮质类固醇被考虑使用风湿病学讨论 - 有关联系方式，请参见附录1。Clarithromycin，Ciclosporin，红霉素）。在接受他汀类药物的患者中使用秋水仙碱时，还需要谨慎，特别是在肾脏损害的患者中，由于有肌病和横纹肌溶解的病例报告是在伴有秋水仙碱和他汀类药物后的。有关相互作用的更多信息，请参见BNF和SPC。如果肌肉内皮质类固醇被考虑使用风湿病学讨论 - 有关联系方式，请参见附录1。皮质类固醇建议在无法耐受NSAIDS或秋水仙碱以及关节内注射的情况下使用短暂的口服皮质类固醇或单次注射肌内皮质类固醇。尽管没有关于痛风口服皮质类固醇的最佳剂量和持续时间的研究，但建议每天30-35毫克的口服泼尼松龙剂量3-5天，这是基于欧洲联盟反对风湿病的建议（欧洲欧洲人）（欧洲风湿病联盟）的建议。+/-联合抽吸/ - 关节内注射+/-联合抽吸/ - 关节内注射皮质类固醇在单关节痛苦中被阴性滑液培养所排除后的单明关节痛风（例如甲基丙糖酮或Triamcinolone） - 与风湿病讨论（有关联系方式，请参见附录1）。审查在4至6周时进行审查 - 评估生活方式和心血管危险因素，进行药物审查，测量血清尿酸水平和肾功能