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纳米颗粒 T 细胞接合剂用于治疗急性髓系白血病
急性髓细胞白血病 (AML) 是最常见的白血病类型，5 年生存率为 25%。AML 的标准治疗方法在过去几十年中没有改变。有前景的免疫疗法正在被开发用于治疗 AML；然而，这些方案需要非常费力和复杂的技术。我们使用与单克隆抗体结合的脂质体创建纳米 TCE 以实现特异性结合。我们还使用我们的 3D 培养系统重建骨髓微环境，并使用免疫功能低下的小鼠，以便将人类 AML 和 T 细胞与纳米 TCE 一起使用。我们表明 CD33 普遍存在于 AML 细胞中。与同种型相比，CD33 纳米 TCE 优先与 AML 细胞结合。我们表明纳米 TCE 可有效激活 T 细胞并在体外和体内诱导 AML 杀灭。我们的研究结果表明，我们的纳米TCE 技术是一种治疗 AML 的新型且很有前景的免疫疗法，并为在大型动物和患者中使用纳米TCE 的验证提供了补充研究基础。
纳米粒子成分的体内组装以改善靶向癌症成像
许多小分子抗癌剂由于药代动力学差，常常无法有效检测或治疗癌症。使用纳米粒子作为载体可以改善这一状况，因为纳米粒子尺寸较大，可以减少清除率并提高在肿瘤内的滞留率，但也会减慢它们从循环系统转移到肿瘤间质的速度。在这里，我们展示了一种替代策略，即分子造影剂和工程纳米粒子在肿瘤内进行体内分子组装，使较小成分的快速流入和较大成分的高滞留率相结合。该策略可使荧光造影剂在肿瘤中快速蓄积，比荧光标记的大分子或纳米粒子对照快 16 倍和 8 倍。诊断灵敏度是被动靶向纳米粒子的 3.0 倍，并且这一改善在注射 3 小时后实现。体内组装方法的优势在于小分子药物可在肿瘤内快速积累、循环时间要求更短、可在保持肿瘤成像灵敏度的同时进行全身清除，并且肿瘤中的纳米粒子锚可用于改变造影剂、治疗剂和其他纳米粒子的药代动力学。这项研究展示了纳米粒子在肿瘤内的分子组装，为未来设计用于医疗的纳米材料提供了新的基础。确定癌症的正确预后和治疗方案需要对肿瘤进行准确的分期和监测。目前的检测策略通常将灵敏的成像方式与造影剂相结合（1、2）。然而，这些方法在许多情况下无法检测到病变，通常是因为成像对比度较差（2）。这可以通过将造影剂与聚合物或纳米粒子连接起来的肿瘤靶向策略来改善。纳米粒子非常适合用作肿瘤靶向载体，因为它们的体内行为由其设计决定，并且它们能够通过增强的渗透性和滞留效应泄漏到肿瘤中并在肿瘤中积聚（3 – 7）。尽管有这些优势，但仍有几个障碍限制了基于纳米粒子的靶向策略进行有效的肿瘤检测。被动靶向需要大直径的粒子，但这同时限制了向肿瘤的运输，并且只有在循环中经过数小时后才会发生积聚（8 – 10）。主动靶向纳米粒子设计可以实现更快的积聚（11 – 13），但可能不适合检测抗原未表征或异质性因此不可靠的病变。最后，纳米粒子在体内循环和持续时间较长，引发了对诊断或治疗药物毒性的潜在担忧。因此，开发一种靶向策略将造影剂快速聚集到肿瘤中，而无需依赖抗原表征，也不会在体内长期存在，这将是有利的。纳米粒子通过肿瘤细胞外基质的运动主要依赖于扩散 (8)。我们实验室最近的一项体内研究表明，扩散运输受到较大粒径的限制，粒径为 100 纳米时可忽略不计。发现直径为 80 纳米的纳米粒子缓慢渗透到间质中，并在注射 24 小时后定位在渗漏血管的几个细胞长度内
生物流体特异性蛋白质冠层影响体外脂质纳米颗粒的行为
脂质纳米粒子 (LNP) 已成功进入临床，用于递送基于 mRNA 和 siRNA 的治疗方法，最近又被用作 COVID-19 疫苗。然而，人们对其在体内的行为，特别是细胞靶向性缺乏了解。LNP 的向性部分基于内源性蛋白质对粒子表面的粘附。这种蛋白质形成所谓的冠，可以改变这些粒子的循环时间、生物分布和细胞摄取等。反过来，这种蛋白质冠的形成取决于纳米粒子的特性（例如大小、电荷、表面化学和疏水性）以及它所来源的生物环境。由于基因治疗有可能针对几乎任何疾病，因此人们正在考虑除静脉途径之外的其他给药部位，从而产生组织特异性蛋白质冠。对于神经系统疾病，颅内注射 LNPs 会产生脑脊液衍生的蛋白质冠，与静脉注射相比，这可能会改变脂质纳米颗粒的性质。在这里，我们在体外研究了临床相关的 LNP 制剂中血浆和脑脊液衍生的蛋白质冠之间的差异。蛋白质分析表明，在人脑脊液中孵育的 LNPs (C-LNPs) 产生的蛋白质冠组成与在血浆中孵育的 LNPs (P-LNPs) 不同。脂蛋白作为一个整体，特别是载脂蛋白 E，在 C-LNPs 上占总蛋白质冠的百分比高于 P-LNPs。这导致与 P-LNPs 相比，C-LNPs 的细胞摄取有所改善，无论细胞来源如何。重要的是，更高的 LNP 摄取量并不直接转化为更有效的货物输送，强调有必要进一步评估此类机制。这些发现表明，生物流体特异性蛋白质冠会改变 LNP 的功能，这表明给药部位可能会影响 LNP 在体内的功效，并且需要在配方开发过程中加以考虑。
在有吸引力的纠缠聚合物熔体
摘要：这项工作研究了有吸引力的聚合物融化中的纳米颗粒（NP）扩散，并揭示了两种不同的动态模式：车辆和核心 - 壳。通过扩散氧化铝NP（R np = 6.5 nm）和二氧化硅NP（R NP = 8.3和26.2 nm）中的各种分子量（14-1220 kDa）的聚（2-乙烯基吡啶）融化，我们检查了R np，Polymer size（R g）和表面化学的影响。使用飞行时间二级离子质谱和三层样品，我们测量横截面纳米颗粒浓度曲线作为退火时间的函数，并提取纳米颗粒扩散系数。小二氧化硅NP（r g / r np = 0.12 - 3.6）显示核心 - 壳行为，而氧化铝NP（r g / r np = 0.50 - 4.6）急剧差异，聚合物分子量的增加，与理论上预测的车辆扩散保持一致。从核心 - 壳到车辆扩散的过渡是分子量增加和较弱的NP/聚合物吸引力的结果，并促进了单体解吸时间的估计值。■简介
两组分峰纳米粒子疫苗可保护猕猴免受SARS-COV-2感染
两个成分尖峰Nanoopartic疫苗可保护猕猴免受SARS-COV-2感染的菲利森特（J. M. Brucker）1， *， *，Pauline Maisons 2， *， *，Nathale-Nathale-Stryeddreeddre-Bosqut 2，Marous Grobbes 1 Claireaux 1 Claireaux 1，Marlon Yasunori Wasunoraabe 4.5，Gius Sen Strates 1，Cynthia A Schermer 1，Breemen 1，Rashmi Ravichandran 8.9，Tom G. Canis 1，Jellen 1，Niidhal Kahlaouu 2，Kahlaouu 2，Vaehal Contres 2，Vaehal Contres 2，Julien Villaudy 10，julaudy Villaudy 10，kkwenten scopes 1，bert in U. U. Hayman的7，Deric Ginoux 3，Andrew B.Ward 6，Max Crispin 4，Neil P. King 8.9，Sylvie of der 11，Marit J. of Gils 1，Riger Less 1，销售作者。 电子邮件：r.w.have@amsterdamc.nl（R.W.S. ）; bearing.le- girn@cea.fr（r.l.g。）Ward 6，Max Crispin 4，Neil P. King 8.9，Sylvie of der 11，Marit J. of Gils 1，Riger Less 1，销售作者。电子邮件：r.w.have@amsterdamc.nl（R.W.S.）; bearing.le- girn@cea.fr（r.l.g。）
肿瘤衍生的小细胞囊泡充当治疗性纳米粒子递送的障碍
纳米颗粒有望用于药物输送应用，并具有多种临床批准的产品。但是，在实体瘤中获得高纳米颗粒的积累仍然具有挑战性。在这里我们表明，肿瘤细胞衍生的小细胞外囊泡（SEV）将纳米颗粒递送到肿瘤，揭示了基于纳米颗粒的肿瘤疗法的另一个障碍。肿瘤细胞在肿瘤微环境中分泌大量的SEV，然后结合进入肿瘤组织的纳米颗粒并将其传递到肝库普弗细胞中以降解。敲低Rab27a是一种控制SEV分泌的基因，可降低SEV水平并改善肿瘤组织中纳米颗粒的积累。与Rab27a在脂质纳米颗粒中共同包裹的抑制肿瘤和炎性蛋白质的信使RNA的治疗功效大大提高。一起，我们的结果表明，肿瘤细胞衍生的SEV是针对纳米颗粒肿瘤递送的防御系统，并且该系统可能是改善基于纳米颗粒的肿瘤疗法的潜在靶标。
使用钙网蛋白诱导纳米粒子克服对免疫检查点抑制剂治疗的抗性
摘要：纳米颗粒（NPS）具有将不良免疫原性肿瘤转化为含有的“热”靶标的能力。在这项研究中，我们研究了表达钙网固定蛋白的基于脂质体的纳米颗粒（CRT-NP）的潜力，以恢复CT26结肠肿瘤中对抗CTLA4免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。我们发现，具有大约300 nm的流体动力直径的CRT-NP，在CT-26细胞中以剂量依赖的方式在CT-26细胞中诱导的免疫细胞死亡（ICD）约为+20 mV诱导的ZETA电位。与未处理的对照组相比，在CT26异种移植肿瘤的小鼠模型中，CRT-NP和ICI单一疗法都导致肿瘤生长中等减少。然而，与未经治疗的小鼠相比，CRT-NP和抗CTLA4 ICI的联合疗法导致肿瘤生长速率（> 70％）显着抑制。这种组合疗法还重塑了肿瘤微环境（TME），从而达到了抗原呈递细胞（APC）的效果增加（例如树突状细胞和M1巨噬细胞），以及表达粒疗法B的大量T细胞，表达粒状B和CD4+ Foxp3的群体中的大量。我们的发现表明CRT-NP可以有效地逆转小鼠中对抗CTLA4 ICI治疗的免疫抗性，从而改善小鼠模型中的免疫治疗结果。
通过脂质纳米颗粒递送稳定的 CRISPR-Cas9 RNP 来编辑肺和肝脏
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 15 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.15.566339 doi：bioRxiv preprint
纳米颗粒的递送miR-21-3p通过促进铁质疗法敏感到黑色素瘤对抗PD-1免疫疗法
抽象背景虽然反编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法在黑色素瘤治疗，低反应率和耐药性方面非常有效，极大地阻碍了其功效。由干扰素（IFN）-γ触发的肿瘤细胞肥大，源自肿瘤的CD8 + T细胞，极大地有助于免疫疗法的作用。然而，IFN -γ介导的铁凋亡和相关有希望的治疗策略的分子机制需要进一步澄清。microRNA（miRNA）参与了铁毒作用的执行，并且可以由多个载体系统地传递，这些载体对癌症表现出明显的治疗作用。通过RNA测序获得IFN -γ驱动的铁凋亡中的miRNA表达谱。生化测定法被用来阐明miR-21-3p在IFN-γ驱动的铁铁作用和潜在机制中的作用。miR-21-3p加载的金纳米颗粒并系统地应用以分析miR-21-3p在抗链庭移植肿瘤模型中的miR-21-3p在抗PD-1免疫疗法中的作用。首先获得了IFN -γ驱动的铁蛋白中黑色素瘤细胞的miRNA表达谱。然后，通过增强脂质过氧化的增强，上调的miR-21-3p被证明可以促进IFN-γ-介导的毛细毒性。miR-21-3p通过直接靶向硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）来增强脂质活性氧（ROS）的产生，从而提高了铁凋亡敏感性。此外，通过促进肿瘤细胞屈服促进肿瘤中的miR-21-3p肿瘤中的miR-21-3p过表达与抗PD-1抗体协同。更重要的是，构建了由miR-21-3p负载的金纳米颗粒，并且它们的全身递送增加了抗PD-1抗体在临床前小鼠模型中而没有明显副作用的抗PD-1抗体的功效。最终，发现ATF3在IFN-γ驱动的铁胞菌病中促进miR-21-3p转录。结论miR-21–3 p上调有助于IFN-γ驱动的铁铁作用，并与抗PD-1抗体协同作用。纳米颗粒的miR-21–3 p的递送是一种有前途的治疗方法，可提高免疫疗法的功效而没有明显的全身副作用。
纳米粒子和 CRISPR 在食源性多重耐药病原体诊断中的应用
食源性感染是全球范围内传播的主要感染源之一。食源性病原体被认为是耐多药 (MDR) 病原体，对食品行业和健康消费者构成了严重问题，导致经济负担加重和院内感染。对增强型微生物检测工具的持续研究引起了人们对 CRISPR-Cas 系统和纳米粒子的兴趣。CRISPR-Cas 系统存在于某些原核生物的细菌基因组中，并被重新用作针对 MDR 病原体的治疗诊断工具。纳米粒子和复合材料也已成为针对 MDR 病原体的治疗诊断应用中的有效工具。人们认为，使用纳米粒子作为载体，将纳米粒子系统与 CRISPR-Cas 协同组合可以克服 CRISPR-Cas 系统的诊断局限性。在本综述中，我们讨论了 CRISPR-Cas 技术的诊断应用及其在噬菌体抗性、噬菌体疫苗接种、菌株分型、基因组编辑和抗菌等方面的潜在用途。我们还阐明了纳米粒子对食源性 MDR 病原体的抗菌和检测作用。此外，我们还讨论了 CRISPR-Cas 和纳米粒子在病原体清除和药物输送载体中的协同作用的新型组合方法。