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社论：创伤性脑损伤后神经变性和认知障碍
创伤性脑损伤（TBI）仍然是一个关键的公共卫生问题。尽管急性护理和创伤管理方面的进步提高了生存率，但长期影响，包括神经变性和认知能力下降，构成了重大挑战（Liu等人。）。TBI启动了一系列的病理过程，这些过程超越了主要伤害，从而导致渐进式和持久的损害。继发性损伤，例如炎症，氧化应激和兴奋性毒性，是神经变性的中心驱动因素，可能导致慢性创伤性脑病（CTE），阿尔茨海默氏病和其他神经变性疾病。越来越多的证据也强调了由反复轻度TBI（MTBI）造成的累积损害，强调了迫切需要更高的认识和针对性的研究以解决其长期后果（Liu等人。）。TBI之后的遗传文献的原因是复杂且多因素，涉及直接神经元损伤，脑功能网络的破坏和全身因素。TBI的异质性（损伤机制，严重程度和个体差异的变化）进一步使研究和临床管理复杂化。这强调了对诊断，治疗和结果评估中标准化方案的迫切需求。此外，神经退行性的渐进性需要长期跟进，这在临床实践和研究环境中仍然具有挑战性。最近的进步显着增强了我们对与TBI相关的神经变性和认知障碍的理解。取得的关键领域包括神经蛋白浮动，TAU蛋白质病理学，通过颅内淋巴系统的废物清除机制以及用于检测神经退行性变化的高级神经成像技术。这些发现不仅确定了基本机制，而且还确定了有希望的治疗靶标，为将来的研究铺平了道路。该研究主题通过强调与TBI相关的神经变性的诊断，治疗和预防方面的最新发展来解决这些关键挑战，同时为其基本机制提供了新的见解。
长的体细胞DNA重复扩张驱动亨廷顿疾病的神经退行性
亨廷顿疾病（HD）是一种致命的遗传疾病，其中大多数纹状体投射神经元（SPN）退化。有关HD发病机理的中心生物学问题是亨廷顿蛋白（HTT）基因中引起疾病的DNA重复膨胀（CAG N）如何导致数十年的明显潜伏期后神经变性。遗传的HTT等位基因具有更长的CAG重复急性疾病发作；这种重复的长度也随时间变化，产生了体细胞镶嵌性，调节DNA重复稳定性的基因可能会影响高清年龄。了解细胞的CAG重复长度与其生物学状态之间的关系，我们开发了一种单细胞方法，用于测量CAG重复长度以及全基因组RNA的表达。我们发现，HTT CAG重复在HD-vulnerable SPN中从40-45个CAG扩展到100-500+ CAG，而在其他纹状体细胞类型中则不扩展，而这些长的DNA重复扩展在不同时间通过单个SPN获得。令人惊讶的是，从40个CAGS的体细胞膨胀对基因表达没有明显的影响 - 但是具有150-500+ CAGS的神经元具有深刻的基因表达变化。这些表达的变化涉及数百个基因，并在进一步的CAG重复扩张旁边升级，侵蚀了阳性，然后神经元同一性的负面特征，并在衰老/凋亡基因的表达中达到顶峰。跨高清阶段的纹状体神经元丧失率反映了神经元进入该生物学变形状态的速率。我们得出的结论是，在HD过程中的任何时候，大多数神经元具有无害的（但不稳定的）亨廷顿基因，而HD发病机理几乎是神经元生命的DNA过程。我们的结果表明，纹状体神经元中的HTT CAG重复进行数十年的生物学安静膨胀，因此，由于它们异步越过高阈值，因此SPN会使SPN迅速和异步变性。
核进口缺陷驱动神经退行性中的细胞周期失调
神经退行性疾病（NDDS）和其他与年龄有关的疾病已通过一组关键的病理标志在经典上定义。这些标志中的两个，细胞周期失调（CCD）和核质转运（NCT）缺陷，长期以来一直在争论为因果关系，在加速衰老的病理学中是因果关系。具体而言，已证明有丝分裂后神经元中异常细胞周期活化会触发神经元细胞死亡途径和细胞衰老。此外，已经观察到NCT在衰老和神经变性过程中逐渐失调，其中增加了核蛋白的亚细胞再分配（例如TAR DNA-结合蛋白43（TDP43））对细胞质的主要驱动力是许多NDDS的主要驱动力。然而，NCT缺陷的功能意义是作为病理学的主要驱动因素或后果，以及细胞周期机械的重新分布如何促进神经变性，尚不清楚。在这里，我们描述了对进口素β进口的药理抑制能够在丝分裂神经元细胞系和有丝分裂后原发性神经元体外扰动细胞周期机制。以核进口缺陷为特征的运动神经元疾病的NEMF R86S小鼠模型，进一步概括了有丝分裂细胞系中CCD的标志，在体外和有丝分裂后的原发性神经元中以及体内脊柱运动神经元中。观察到的CCD与NDDS中神经元细胞死亡和细胞衰老中观察到的转录和表型失调一致。在一起，这些证据表明，导致CCD的核进口途径受损可能是神经变性中病理学的常见驱动力。
神经元潮湿通过星形细胞RIPK3信号
星形胶质细胞激活是神经退行性疾病的常见特征。但是，垂死的神经元影响星形胶质细胞活性的方式知之甚少。受体相互作用蛋白激酶-3（RIPK3）信号最近被描述为神经炎症的关键调节剂，但是该激酶是否介导了对神经元死亡的星形胶质细胞反应性是否尚未研究。在这里，我们使用了1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-帕金森氏病的四氢吡啶模型，以表明星形胶质细胞RIPK3的激活驱动多巴胺能细胞死亡和轴突损伤。转录组分析表明，星形胶质细胞RIPK3促进了与神经炎症和运动障碍相关的基因表达，这与损伤相关的分子模式信号传导的显着参与相吻合。在机械实验中，我们表明，通过受体发出的垂死神经元释放的因素，用于诱导星形胶质细胞RIPK3信号传导，从而诱导炎症性和神经毒性功能活性。这些发现突出了神经元 - 胶质串扰的机制，其中神经元死亡通过通过RIPK3引起炎症星形胶质细胞激活来使神经变性延伸。
改变的脂质稳态与SNX14缺乏症中的小脑神经变性有关
引言神经退行性疾病的特征是特定神经元类型的进行性丧失通常与有毒蛋白质聚集体的积累相关（1）。为了更好地理解疾病机制并找到治疗替代方案，该领域主要集中于蛋白质质量控制途径的研究，包括自噬（2，3）。相比之下，尽管它们与神经变性及其与细胞细胞器的功能和完整性相关的相关性，但对脂质稳态路径的关注很少（4-7）。影响脂质稳态调节剂的遗传疾病通常显示神经变性，特别影响小脑和脊髓（8、9）。小脑将运动功能与认知，情感和语言整合在一起，并且其功能障碍记录在各种神经疾病中（10-12）。在小脑疾病中，童年发作的脊椎动物共济失调最为严重。除了运动协调和平衡受损外，儿童的脊髓脑性共济失调通常还伴随着其他神经系统症状和全身症状，包括神经发育延迟和智力障碍（13、14）。将患者注册表组件与测序技术的进步相结合的最新努力揭示了由脂质稳态途径失效引起的一种新的儿童小脑神经退行性疾病（8，15）。
astaxanthin对人类认知功能和神经退行性的影响：一项关键评论
摘要：氧化应激是神经退行性，认知衰老，COG -NISTIS下降和认知寿命降低的关键因素。与认知和其他领域有关的氧化应激引起的问题，例如炎症，皮肤健康，眼睛健康和一般恢复，都显示出可从抗氧化剂使用中受益匪浅。astaxanthin是一种有效的抗氧气，概述在体外和体内都对认知功能有益。鉴于上述有希望的效果，最近对astaxanthin的研究已扩展到人类组织和人类种群。目前的批判性审查探讨了脂肪素对人类群和样本中认知功能和神经退行性的影响，目的是破译研究发现的优点和信誉，并随后作为治疗用途的基础。还讨论了未来研究开发的含义，局限性和领域。关键发现包括与改善认知功能，促进神经保护作用以及在给定情况下减慢神经变性相关的积极影响。
髓磷脂在神经变性中的作用：对药物靶标和神经保护策略的影响
摘要：中枢神经系统中轴突具有许多优势，包括信号传输的能量消耗减少和信号速度增强。轴突周围的髓鞘由由ol- igodendrocytes形成的多层膜组成，而特定的糖蛋白和脂质在此编队过程中起着各种作用。像髓磷脂一样有益，其失调和变性可能会有害。炎症，氧化应激以及细胞代谢的变化和细胞外骨可能会导致这些轴突脱髓鞘。这些因素是某些脱髓鞘疾病的标志性特征，包括多发性硬化症。脱素的影响还与诸如青光眼和阿尔茨海默氏病以及继发性变性的疾病中的主要变性有关。这揭示了髓磷脂与神经退行性的次要过程之间的关系，包括创伤性损伤和透射性脱发后导致的变性。髓磷脂在原发性和继发性退化中的作用也引起了探索抗透明式的策略和靶标，包括使用抗炎性分子或纳米颗粒提供药物。尽管在
神经元潮湿通过星形细胞RIPK3信号
引言最近的工作确定了神经炎症在神经系统疾病的发病机理中的核心作用，包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等主要神经退行性疾病（1，2）。尽管神经胶质细胞是神经炎症的关键调节剂，但活化的神经胶质在疾病中起着复杂的作用，包括保护性和致病功能（3）。在神经胶质细胞中，星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中最丰富的细胞类型，它们通过对神经传递，神经血管功能和代谢的广泛影响来支持稳态（4）。然而，在炎症性损伤后，星形胶质细胞可以进入与疾病发病机理相关的“反应性”状态（5）。尽管星形胶质细胞激活可能是高度塑性和背景依赖性的，但现在已广泛接受的是，星形胶质细胞可以在疾病期间采取炎症转录状态，这些疾病与神经毒性活性的赋予并抑制正常的稳态功能有关（6）。尽管有了这种理解，但在神经退行性疾病期间负责星形胶质细胞反应的分子机制，尤其是那些最直接加剧疾病进展的情况，仍然知之甚少（7）。
扩展新皮层并通过体内瞬态重编程
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年11月27日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.11.27.568858 doi：Biorxiv Preprint
神经元中GBA的缺失，而不是小胶质细胞，导致Gaucher小鼠模型中的神经退行性
引言神经退行性疾病的特征是特定神经元类型的进行性丧失通常与有毒蛋白质聚集体的积累相关（1）。为了更好地理解疾病机制并找到治疗替代方案，该领域主要集中于蛋白质质量控制途径的研究，包括自噬（2，3）。相比之下，尽管它们与神经变性及其与细胞细胞器的功能和完整性相关的相关性，但对脂质稳态路径的关注很少（4-7）。影响脂质稳态调节剂的遗传疾病通常显示神经变性，特别影响小脑和脊髓（8、9）。小脑将运动功能与认知，情感和语言整合在一起，并且其功能障碍记录在各种神经疾病中（10-12）。在小脑疾病中，童年发作的脊椎动物共济失调最为严重。除了运动协调和平衡受损外，儿童的脊髓脑性共济失调通常还伴随着其他神经系统症状和全身症状，包括神经发育延迟和智力障碍（13、14）。将患者注册表组件与测序技术的进步相结合的最新努力揭示了由脂质稳态途径失效引起的一种新的儿童小脑神经退行性疾病（8，15）。