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亨廷顿疾病（HD）是一种致命的遗传疾病，其中大多数纹状体投射神经元（SPN）退化。有关HD发病机理的中心生物学问题是亨廷顿蛋白（HTT）基因中引起疾病的DNA重复膨胀（CAG N）如何导致数十年的明显潜伏期后神经变性。遗传的HTT等位基因具有更长的CAG重复急性疾病发作；这种重复的长度也随时间变化，产生了体细胞镶嵌性，调节DNA重复稳定性的基因可能会影响高清年龄。了解细胞的CAG重复长度与其生物学状态之间的关系，我们开发了一种单细胞方法，用于测量CAG重复长度以及全基因组RNA的表达。我们发现，HTT CAG重复在HD-vulnerable SPN中从40-45个CAG扩展到100-500+ CAG，而在其他纹状体细胞类型中则不扩展，而这些长的DNA重复扩展在不同时间通过单个SPN获得。令人惊讶的是，从40个CAGS的体细胞膨胀对基因表达没有明显的影响 - 但是具有150-500+ CAGS的神经元具有深刻的基因表达变化。这些表达的变化涉及数百个基因，并在进一步的CAG重复扩张旁边升级，侵蚀了阳性，然后神经元同一性的负面特征，并在衰老/凋亡基因的表达中达到顶峰。跨高清阶段的纹状体神经元丧失率反映了神经元进入该生物学变形状态的速率。我们得出的结论是，在HD过程中的任何时候，大多数神经元具有无害的（但不稳定的）亨廷顿基因，而HD发病机理几乎是神经元生命的DNA过程。我们的结果表明，纹状体神经元中的HTT CAG重复进行数十年的生物学安静膨胀，因此，由于它们异步越过高阈值，因此SPN会使SPN迅速和异步变性。
长的体细胞DNA重复扩张驱动亨廷顿疾病的神经退行性
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