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s12951-022-01586-4.pdf
摘要 结直肠癌被认为是威胁全球人民生命健康的主要恶性肿瘤之一，结直肠癌患者术后易发生局部复发或转移，部分患者诊断时已属晚期，没有机会进行完全手术切除，这些因素使得化疗成为结直肠癌治疗中不可或缺的重要手段。但肿瘤微环境成分复杂，细胞与间质成分相互作用，构成细胞密度高、细胞外基质致密、渗透压高的肿瘤组织，不可避免地阻碍化疗药物进入并作用于肿瘤细胞。因此，靶向纳米粒子的新型药物载体系统被应用于肿瘤治疗，它可以改变药物的理化性质，促进药物分子穿越生理和病理组织屏障，增加纳米药物在病变部位的局部浓度。靶向纳米粒子除了能提高药物疗效外，还能减少副作用，使疾病的诊断和治疗更加安全有效，提高生物利用度。本文讨论了浸润细胞和肿瘤微环境的其他基质成分对结直肠癌化疗的阻碍作用，并对靶向纳米粒子在结直肠癌治疗中的研究和应用进行了分类。关键词：结直肠癌，靶向纳米粒子，化疗耐药性
植物SUMO化对抗病毒的两面性
与大多数生物体一样，植物也具备复杂而精巧的分子机制来应对不断变化的环境。在翻译后修饰 (PTM) 中，小肽（如泛素或 SUMO（小泛素相关修饰物））的结合能够快速有效地适应各种非生物和生物胁迫条件。SUMO 化过程涉及使用类似于泛素化的分级多酶级联将 SUMO 共价附着到目标蛋白上（图 1）[ 1 ]。这种可逆修饰可导致构象变化、改变蛋白质相互作用并影响修饰蛋白质的整体功能，包括稳定性、亚细胞定位和转录调控。除了与目标蛋白结合之外，SUMO 还能够与许多含有 SUMO 相互作用基序 (SIM) 的蛋白质非共价相互作用。将相同或不同蛋白质中的 SUMO 化位点与 SIM 相结合，有助于形成蛋白质宏观结构，从而通过将其他 SUMO 靶标募集到有利于 SUMO 化的环境中来增强 SUMO 化 [1]。拟南芥基因组含有 8 个 SUMO 基因，但只有 4 个得到表达（AtSUMO1/2/3/5）。几乎相同的 AtSUMO1/2 是 SUMO 原型，因为它们是哺乳动物 SUMO2/3 的最近同源物。SUMO 蛋白在发育和防御过程中的时空表达和功能有所不同 [2]。植物通常表达高水平的高度保守的 SUMO 异构体（AtSUMO1/2）和至少一种弱表达的非保守异构体（AtSUMO3/5）。
FXN 通过间接效应表达
弗里德赖希共济失调是一种无法治愈的疾病，由 frataxin (FXN) 蛋白缺乏引起，主要由 FXN 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起。在这里，我们鉴定了与 FXN 前 mRNA 第一个内含子内的两个区域互补的反义寡核苷酸 (ASO)，它可以使患者成纤维细胞中的 FXN mRNA 增加约 2 倍。通过在每个区域鉴定多个重叠的 FXN 激活 ASO、两个独立的 RNA 定量分析和多个管家基因的标准化，证实了 FXN mRNA 的增加。对删除 ASO 结合位点的细胞进行的实验表明，ASO 诱导的 FXN 激活是由间接效应驱动的。 RNA 测序分析表明，两种 ASO 诱导了相似的转录组范围变化，与野生型细胞的转录组不同。这种 RNA 测序分析未识别出 ASO 之间共有的直接碱基配对脱靶基因。错配研究确定了 ASO 中 FXN 激活所需的两个富含鸟苷酸的基序 (CCGG 和 G 4 )。我们的 ASO 的磷二酰胺吗啉寡聚体类似物不会激活 FXN，这表明存在 PS 骨架介导的效应。我们的研究表明，在采用基因激活等新机制的寡核苷酸研究中，多个详细的对照实验和靶标验证非常重要。
网络通信灵活预测视觉内容，增强表征能力，实现更快的视觉分类
视觉认知模型通常假设大脑网络会预测刺激的内容以促进其后续分类。然而，在网络层面理解预测和分类仍然具有挑战性，部分原因是我们需要从动态神经信号中逆向工程它们的信息处理机制。在这里，我们使用可以隔离特定内容通信的连接性测量来重建每个参与者（N = 11，男女皆有）的网络机制。每个人都被提示预测的 Gabor 刺激的空间位置（左 vs 右）和内容[低空间频率（LSF） vs 高空间频率（HSF）]，然后他们进行分类。使用每个参与者同时测量的 MEG，我们重建了预测和分类行为的 LSF 与 HSF 内容的网络。我们发现，在前额叶皮质的监督控制下，预测内容根据任务需求灵活地从颞叶皮质向下传播到侧枕叶皮质。当它们到达侧枕叶皮层时，预测会增强自下而上的 LSF 与 HSF 对刺激的表征，从枕叶腹侧顶叶到运动前皮层，进而产生更快的分类行为。重要的是，内容通信是通常在大脑区域之间测量的信号到信号通信的子集（即 55 – 75%）。因此，我们的研究分离了处理认知功能信息的功能网络。
一种具有无线低能超声波功率和通信功能的新型闭环脑电刺激装置
神经调节装置，例如外周神经刺激器和迷走神经刺激器，被批准用于治疗枕神经痛、偏头痛、癫痫和抑郁症。6 神经调节已被用于治疗肥胖症、7 抑郁症、8 阿尔茨海默病、9 创伤后应激障碍、10 药物成瘾、11 神经性厌食症、12 中风康复 13 和许多其他疾病。随着我们逐渐了解越来越多神经系统疾病的回路过程，我们可以扩大这些创新疗法的适应症。对网络疾病机制的这种日益深入的理解提出了更精细的神经调节方法，可能需要跨多个目标协调神经感知和刺激。在过去十年中，闭环刺激范式已成为神经调节领域的一个重要范式转变。14 该技术现在已在用于治疗癫痫的 RNS 设备中商业化使用。 3 最新一代迷走神经刺激器系统还结合了心率检测作为癫痫发作活动的闭环指标和刺激触发。15 最后，一些最新的 DBS 系统记录选定的局部场电位，并有能力（目前锁定在商业版本中）根据这些信号调整刺激。16
线粒体DNA中氧化链的命运
增强子在基因调节中起着至关重要的作用，对于介导与复杂性状相关的非编码遗传变异的影响至关重要。增强子活性是由转录因子（TFS），表观遗传学机构和遗传变异的细胞类型特异性术。尽管TFS和增强剂之间存在牢固的机械联系，但我们目前缺乏在细胞类型的基因调节网（GRN）中共同分析它们的框架。同样重要的是，我们缺乏一种公正的方法来讲述推断GRN的生物学意义，因为没有完整的地面真理。为了解决这些差距，我们提出了Granie（基因调节网络推断，包括增强剂）和Granpa（基因调节网络绩效分析）。granie（https://git.embl.de/grp-zaugg/granie）基于跨样品的染色质可及性和RNA-Seq的协变（例如个体），而Granpa（https：//git.embl。de/grp-Zaugg/granpa）评估了GRNS的性能，以预测细胞类型的特异性差异表达。我们通过研究巨噬细胞对感染，癌症和包括自身免疫性疾病（自身免疫性疾病的常见遗传特征的反应的基因调节机制）的基因调节机制来揭示其能力。最后，我们的方法将TF PURA识别为炎性巨噬细胞极化的推定调节剂。
双管齐下：音乐互动后人际神经同步性增强
摘要：音乐的深层人际性质表明，音乐衍生的神经可塑性与人际时间动态或同步性有关。人际神经同步 (INS) 已被发现与社交互动期间行为同步性的增加相关，并且可能代表支持它们的机制。由于社交互动通常没有明确的界限，而且许多互动是间歇性开始和停止的，我们假设在互动后可以检测到 INS 的神经特征。本研究旨在使用前后范式来调查这一假设，测量合作二元音乐互动之前和之后的脑间相位一致性。在以合作敲击游戏形式进行的音乐互动之前和之后的静默、非互动期间，十对二元组进行了同步脑电图 (EEG) 记录。在后条件下发现 delta 波段 INS 在互动后显著增加，并且与之前互动的持续时间呈正相关。这些发现表明了一种机制，通过该机制，社交互动在中断后可以有效地继续下去，并有可能在纵向研究中测量神经可塑性适应。这些发现还支持了这样一种观点，即社交互动过程中的 INS 代表了维持同步的主动机制，而不仅仅是刺激和运动活动的并行处理。
使用双硫仑通过药物重新定位靶向 NPL4 治疗透明细胞肾细胞癌
戒酒药物双硫仑通过抑制泛素蛋白酶体蛋白核蛋白定位蛋白 4 (NPL4) 对多种癌症类型具有抗肿瘤作用。然而，NPL4 和双硫仑对透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的抗肿瘤作用尚不清楚。在这里，我们评估了使用双硫仑和 RNA 干扰靶向泛素蛋白酶体途径的治疗潜力，并研究了双硫仑在 ccRCC 中的作用机制。根据来自 Cancer Genome Atlas 的数据，与正常肾脏样本相比，临床 ccRCC 样本中的 NPL4 mRNA 表达显著上调，并且与 NPL4 表达低的患者相比，NPL4 表达高的患者总体生存率较差。双硫仑和 NPL4 siRNA 可在体外抑制 ccRCC 细胞增殖，双硫仑可在异种移植模型中抑制 ccRCC 肿瘤生长。在体外和体内实验中，双硫仑和舒尼替尼联合治疗具有协同抗增殖作用。在接受双硫仑和/或舒尼替尼治疗的小鼠的肾细胞癌细胞中，在仅接受双硫仑或舒尼替尼治疗的细胞中，与丝氨酸生物合成和醛糖还原酶相关的几种基因下调，而在同时接受双硫仑和舒尼替尼治疗的细胞中，这些基因进一步下调。这些发现为双硫仑的作用机制提供了见解，并为肾细胞癌治疗提出了新的治疗策略。
![arxiv：2503.08148v1 [CS.CV] 2025年3月11日](/simg/6\67376c889f5b97b401db6d093a2601e11175bfdb.webp)
arxiv：2503.08148v1 [CS.CV] 2025年3月11日
最近，扭曲或构成生成模型的事实的图像已成为社会知识。要应对一般人工智能（AI）模型的连续演变，模型归因（MA）是必需的，而不仅仅是鉴定合成图像。但是，必须从头开始培训当前基于深度学习的MA方法，以识别既耗时又耗时的模型。这项工作提出了一种新的策略，以处理持久新兴的生成模型。我们适应了少数拍摄的类侵入学习（FSCIL）机械性，以发现新的生成AI模型。与现有的FSCIL方法使用高级插入式对象分类的方法不同，MA需要分析综合图像中的颜色和纹理等低级细节。因此，我们利用夹子vit特征的不同利益来利用可学习的表示形式。为了学习有效的代表，我们提出了自适应集成模式（AIM），以计算每个图像的夹子vit块特征的加权总和，从而增强了对识别生成模型的ABIL。广泛的实验表明，我们的方法有效地从先前的生成模型扩展到最近的生成模型。
胰腺胰蛋白酶抑制剂的遗传解剖
摘要在先前的研究中，使用遗传筛选探测来鉴定牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的变体，该变异物可以折叠成活性构象，但在存在二硫代醇（DTT）的情况下，它们比野生型蛋白的差异要快得多。现在已经研究了这些DTT敏感变体中有30种的机制。在存在DTT的情况下，某些氨基酸替代品引起快速失活，因为天然蛋白的三个二硫化物的降低速度比野生型蛋白快300倍，从而完全展开。其他取代并不能大大提高完全降低和展开的速度，而是导致非活性的两硫化物物种的积累。在蛋白质的三维结构中，DTT敏感氨基酸替代的位置与变体被灭活的机制之间存在显着相关性。au在野生型蛋白的展开过程中最缓慢地减少的两种二硫化物的附近，而其他类的取代都位于蛋白质的另一端，靠近trypsin结合位点。这些结果表明，天然牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的动力学稳定性及其作为蛋白酶抑制剂发挥作用的能力在很大程度上受到折叠蛋白具有区别区域的残基的影响。