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梅克西汀对长QT综合征2型的治疗功效：来自人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞，转基因兔和患者的证据
通讯：彼得·J·施瓦茨（Peter J. Lia Crotti，医学博士，博士，遗传来源心律不齐中心，IRCC ISTITUTO Auxologico Italiano，通过Pier Lombardo，20135年，20135年，意大利米兰，电子邮件l.crotti@auxologicoco.it;或迈克尔·J·阿克曼（Michael J. Crotti和R. Neves贡献了同样的贡献。†M.J。Ackerman和P.J.Schwartz贡献了同样的贡献。补充材料可在https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/circulationaha.124.068959获得。有关资金和披露的来源，请参见第541页。©2024 American Heart Association，Inc。
长期给予益生元和益生菌可以改善APP/PS1转基因小鼠MO
简介：肠道菌群（MB），尽管体内Aβ的主要生产者之一，在生理条件下有助于维持健康的大脑。营养不良，MB中革兰氏阴性和革兰氏阴性细菌之间的功能障碍会增加Aβ产生，这有助于大脑中β斑块的积累，这是阿尔茨海默氏病（AD）的主要组织病理学标志。维持或恢复肠道成分的益生元和益生菌的给药可能代表了一种营养策略，以预防或减少AD Symptharyalysology。这项研究的目的是评估益生菌的治疗是否可以改变AD（APP/PS1小鼠）的转基因小鼠模型的海马CA1和CA3区域中神经变性的组织病理学迹象。海马是与AD有关的大脑区域之一。
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准备。应对这一日益严重的危机，秘书长在四个关键领域发出了全球对极端热量行动的呼吁：照顾弱势群体；保护工人；使用数据和科学提高了我们经济和社会的韧性，并将温度升高至1.5°C。极端热量几乎影响了我们所做的一切以及生活的各个方面。人类和生态系统的健康和福祉是立即危险的。经济增长降低，劳动生产率降低，耗尽的耗水，能源需求增加，珍贵的农作物，遗失了上学天，主要基础设施降低了，房屋使人们无法居住，所有这些都会对已经破坏的公共服务造成更大的压力，并且可能使人类的援助压倒性人性化的援助，本质上会带来多种可持续发展的开发目标（带来多种可持续发展的发展目标（降低）（降级）（sdgs）。
r e v i e W adeno相关的病毒工程和负载策略，以修饰向上主义，免疫逃避和增强的转基因表达
摘要：基因治疗旨在增加，替换或关闭基因以帮助治疗疾病。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了14种基因治疗产品。随着对基因治疗的兴趣日益增长，可行的基因递送向量对于将新基因插入细胞是必需的。有不同种类的基因递送载体，包括病毒载体，例如慢病毒，腺病毒，逆转录病毒，腺体相关病毒等，以及非病毒载体，例如裸体DNA，脂质矢量，脂质矢量，聚合物纳米植物，exosomes等，以及最常用的病毒素。中，最关心的载体是与腺相关的病毒（AAV），因为它具有安全性，自然能够有效地将基因传递到细胞中并持续多个组织中的转基因表达。此外，可以设计AAV基因组以生成包含感兴趣的转基因序列的重组AAV（RAAV），并已被证明是安全的基因载体。最近，RAAV载体已被批准用于治疗各种罕见疾病。尽管有这些批准，但仍存在一些主要局限性，即非特异性组织靶向和宿主免疫反应。其他问题包括中和抗体，这些抗体阻止转基因递送，有限的转基因包装能力，用于每剂量的高病毒滴度和高成本。要应对这些挑战，已经开发了几种技术。此外，总结了RAAV工程策略中遇到的主要优势和局限性。关键字：AAV工程，衣壳修改，表面束缚，病毒负载，理性设计，定向进化，机器学习基于工程方法的差异，本综述提出了三种策略：基于基因工程的衣壳修饰（衣壳修饰），通过化学共轭（表面绑扎）和其他带有AAV（病毒载荷）的配方束缚的衣壳表面束缚。
第一个人类剂量升级试验，以评估抗魔法TCR-转基因T细胞疗法的临床安全性和功效，以复发和难治性实体瘤
该试验的摘要基本原理尽管在癌症免疫疗法中使用工程的T细胞已大大推进了血液学恶性肿瘤的治疗，但在治疗实体瘤的治疗方面达到有意义的临床反应仍然具有挑战性。我们研究了人类白细胞抗原A*02：01阳性黑色素瘤相关抗原A1（MAGEA1）的阳性阳性患者 - 阳性的阳性患者 - 阳性阳性抗原A1（MAGEA1） - 阳性晚期实体瘤，在人类白细胞抗原A*02：01阳性患者中，我们研究了IMA202的安全性和耐受性。试验设计2+2试验设计是一种基于最大可接受的剂量限制性毒性（DLT）25％的算法设计，样本量由算法设计驱动，最多16名患者。ima202由表达T细胞受体（TCR）的自体遗传改性的细胞毒性CD8 + T细胞组成，该细胞特异于MAGEA1衍生的九种氨基酸肽。合格的患者进行了白细胞术，分离了T细胞，用慢病毒载体携带MageA1特异性TCR和淋巴结凝集（Fludarabine/Cyclophophamide）转导的T细胞，并注入中位数为1.4×10 9的特定T细胞（范围为0.086×10 9-2.57×9-2.57-2.2.57-2.2.57×9-2.57×9-2.57-2.2.57;IMA202的安全性未观察到DLT。 最常见的3-4级不良事件是细胞质减少症，即中性粒细胞减少症（81.3％），淋巴细胞减少症（75.0％），贫血（50.0％），血小板减少症（50.0.0％）和白细胞减少症（25.0％）。 13例患者经历了细胞因子释放综合征，包括一个3级事件。 在两名患者中观察到了与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，两者均为1级。IMA202的安全性未观察到DLT。最常见的3-4级不良事件是细胞质减少症，即中性粒细胞减少症（81.3％），淋巴细胞减少症（75.0％），贫血（50.0％），血小板减少症（50.0.0％）和白细胞减少症（25.0％）。13例患者经历了细胞因子释放综合征，包括一个3级事件。在两名患者中观察到了与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，两者均为1级。IMA202在16例患者中的疗效，11名（68.8％）患者的疾病稳定（SD）是其最佳总体反应（实体瘤的反应评估标准V.1.1）。五名患者在靶病变中最初的肿瘤收缩，一名患有SD的患者持续
习惯性每日摄入油炸食品会通过 NOTCH1 触发的细胞凋亡增加心力衰竭的跨代遗传风险
油炸食品在西方饮食模式中非常普遍。西方饮食与患心血管疾病的高风险存在不利联系。心力衰竭 (HF) 是一种心血管疾病亚型，是一种发病率和死亡率都很高的全球流行病。然而，长期食用油炸食品与 HF 发病之间的因果关系仍不清楚。我们的基于人群的研究表明，经常食用油炸食品与 HF 风险增加 15% 密切相关。因果关系可能归因于油炸食品中的丙烯酰胺饮食暴露。进一步的横断面研究表明，丙烯酰胺暴露与 HF 风险增加有关。此外，我们发现并证明长期接触丙烯酰胺可能会诱发斑马鱼和小鼠的 HF。从机制上讲，我们揭示了丙烯酰胺由于线粒体功能障碍和代谢重塑而引起心脏能量代谢紊乱。此外，丙烯酰胺暴露通过抑制NOTCH1-磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号传导诱导心肌细胞凋亡。此外，丙烯酰胺暴露可能影响生命早期的心脏发育，并且丙烯酰胺暴露的不利影响通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）引起的表观遗传变化对下一代构成威胁。在本研究中，我们从基于人群的观察到实验验证，揭示了油炸食品和丙烯酰胺作为一种典型的食品加工污染物对HF的不利影响和潜在机制。总之，这些结果在流行病学和机制上为揭示丙烯酰胺引发HF的机制提供了强有力的证据，并强调了减少油炸食品消费对降低HF风险的重要性。
基于microRNA的基因电路的模型引导设计支持转基因货物的精确剂量到多种原代细胞中
要实现在治疗应用中工程细胞的潜力，必须在治疗功效窗口内表达转基因。拷贝数和其他外在噪声来源的差异会在转基因表达中产生方差，并限制合成基因回路的性能。在治疗背景下，转基因的超生理表达可以损害工程表型并导致毒性。为了确保狭窄的转基因表达范围，我们设计和表征了co mpact m icrornam-iparna-iSage（命令）（命令），一个单移，基于microRNA的不相互分的前馈回路。我们通过实验调整命令输出配置文件，并为系统建模以探索其他调整策略。通过将命令与两基因实现进行比较，我们强调了单转录体系结构提供的精确控制，尤其是在相对较低的副本编号下。我们表明，指令严格调节慢病毒的转基因表达，并精确控制原代人T细胞，原代大鼠神经元，原代小鼠胚胎成纤维细胞和人类诱导的多能干细胞的表达。最后，命令有效地设置了狭窄窗口中临床相关的转基因FMRP1和FXN的水平。一起，命令是一种紧凑的工具，非常适合精确指定治疗货物的表达。
OCH。第1阶段的结构工程给前昆斯盖特...OCH。第1阶段的结构工程给前昆斯盖特...
报告作为第1阶段网关4内阁报告的补充（2023年12月），该报告阐明了保护二级列出的前昆士盖特列出的Queensgate Market所需的其他结构性作品，无论其最终用途以及进行工程的相关资金。鉴于在我们的文化心脏1阶段JCT设计和建造建筑有限公司的额外机会指导这些额外作品的情况下，这一决定是在紧急程序下进行的。本报告中详细介绍的作品对于安理会资产的安全维护至关重要。将这些作品纳入我们的文化心脏阶段第一阶段合同是通往理事会最有利的途径，因为延迟了第一阶段合同的工程将使理事会的损失更大，因此寻求紧急权力的决定。
CO2和气候状态对Dansgaard是否...
抽象的格陵兰冰核心记录以Dansgaard -Oeschger（D -O）事件为特色，它们是突然变暖的发作，然后在冰河时代气候下逐渐冷却。本研究中使用的三个气候模型（CCSM4，MPI -ESM和HADCM3）显示自发自我维护的D -O样振荡（尽管在幅度，持续时间和形状上的差异差异，但在较小的，较窄的二氧化碳（CO 2）浓度较大的窗口中非常相似，浓度非常狭窄（CO 2）浓度185-230 ppm。该系列与海洋同位素阶段3（MIS 3：27.8至59.4千年的BP，以下KA）相匹配，以下是D -O事件最常见的时期。从三个气候模型中的见解指向北大西洋（NA）Sea -Ice覆盖范围，这是D -O型振荡背后的关键要素，它是“小费元素”。其他气候状态特性，例如平均大西洋子午倾覆强度，全球平均温度和盐度梯度在大西洋中不能确定在所有三种模型中是否都会发生D -O型行为。
葡萄糖6磷酸脱氢酶过表达挽救了阿尔茨海默氏病的双转基因APP/PS1小鼠模型的认知损失
阿尔茨海默氏病（APP/PS1）的小鼠模型通常会随着年龄的增长而经历认知能力下降。G6PD表现出更好的保护，以防止与年龄相关的功能下降，包括代谢和肌肉功能的IM证明以及与野生型对应物相比的脆弱性。重要的是，G6PD-TG小鼠在男性和雌性中不同年龄的大脑中DNA氧化的积累减少。进一步探讨了调节神经退行性疾病中G6PD活性的潜在益处，生成了三重转基因小鼠（3XTG G6PD），过表达APP，PSEN1和G6PD基因。尽管海马中的淀粉样蛋白β（aβ）水平相似，但在3XTG G6PD小鼠中阻止了APP/PS1小鼠的认知下降特征。这挑战了阿尔茨海默氏病（AD）病因的主要假设以及该领域的大多数治疗努力，这是基于β在认知保存中至关重要的观念。值得注意的是，G6PD的抗氧化特性导致氧化应激参数降低，例如改善的GSH/GSSG和GSH/CYSSSSG比率，而没有氧化损伤标记的重大变化。此外，3XTG G6PD小鼠中的元波动变化增加了大脑能量状态，反对阿尔茨海默氏症模型中观察到的低代谢。值得注意的是，较高的呼吸汇率表明碳水化合物用量增加。由β为β的临床试验的相对失败引起了对淀粉样蛋白级联假设的严重怀疑，以及阿尔茨海默氏症药物的发展是否遵循正确的路径。我们的发现突出了靶向葡萄糖代谢酶的重要性，而不仅仅是在阿尔茨海默氏症研究中专注于β，主张更深入地探索葡萄糖代谢在认知保存中的作用。