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人类造血干细胞中β-珠蛋白基因校正的发展是镰状细胞病的潜在耐用治疗
镰状细胞疾病（SCD）是最常见的严重单基因疾病，每年在全球范围内有300,000个出生。SCD是一种常染色体隐性疾病，是由-珠蛋白基因的第六个点突变（HBB）引起的。ex vivo -Globin基因校正在自体患者衍生的造血干细胞和祖细胞（HSPC）中可能有可能为SCD提供治疗性治疗。我们以前开发了一种CRISPR-CAS9基因靶向策略，该策略使用具有化学改良的指南RNA预处理的高保真性CAS9诱导重组腺相关病毒血清型6（RAAV6） - 介导的HBB基因校正HSPCS中的SCD引起的突变。在这里，我们证明了来自健康和SCD患者供体（GCHBB-SCD）的Plerixafor-Mobilized CD34 +细胞中HBB基因校正的临床前可行性和毒理学。我们在临床规模的GCHBB-SCD制造中最多可实现60％的HBB等位基因校正。移植到免疫缺陷型NSG小鼠中后，通过多核植入实现20％的基因校正。长期安全性，肿瘤性和毒理学研究表明，没有来自植入的GCHBB-SCD药物的造血，遗传毒性或肿瘤性异常的证据。一起，这些临床前数据支持该基因校正策略的安全性，功效和再现性，以启动SCD患者的1/2期临床试验。
PSV圆形33 of 2024.pdf
https://www.thensg.gov.za/training-course/sms-pre-entry-programme/。有关该课程的更多信息，请访问NSG网站：www.thensg.gov.za。修正案：就业和劳动部：请注意，该部门的以下广告帖子在此撤回：助理董事：Coida Ref No：HR 4/4/08/01 for Mafikeng for Mafikeng for Mafikeng劳工中心，索赔劳工评估师：参考号：HR 4/4/4/4/08/08/08/08 for Rustenburg Sopercial Conters Office Conters no soper inter Sope no seprincial Encord Office no seprincial Encordor（HAR）（HAR SEPER）（HAR SEPER）（HAR SEPER）（HAR）（x2） 4/4/4/01/05劳工中心兰德堡（Randburg）驻扎在豪登省办公室下的三角洲比勒陀利亚（Delta Building Pretineia）和高级管理员书记员的广告（x2帖子）：索赔（x2帖子）：索赔处理器：参考编号：HR 4/4/4/7/18，在MpumaMalanga的MpumaMalanga Isdrawn ins Postnawn Isdrawn ins Postnecrand ins Packant ins Postrawn Isdrawn ins Postrawn Isdrawn Isdrawn ins ways Drossdrawn。这些帖子在2024年第30号PSVC上做广告，截止日期为2023年9月6日。不便之处。询问：Mo Maluleke先生电话：（018）387 8100（西北省办公室），v Mabudusha博士，电话号码：（012）1933年319 1933年（高登省省办公室）和JP Thwala女士电话：
开发抗生长抑素受体 CAR-T 细胞用于治疗神经内分泌肿瘤
摘要 背景 神经内分泌肿瘤 (NET) 过度表达生长抑素受体 (SSTR)。方法 我们开发了一种第二代基于配体的抗 SSTR 嵌合抗原受体 (CAR)，其细胞外部分掺入了生长抑素类似物奥曲肽。结果 抗 SSTR CAR T 细胞在体外对 SSTR+NET 细胞系表现出抗肿瘤活性。杀伤活性具有高度特异性，这通过 CAR T 细胞对通过 CRISPR/Cas9 工程改造以表达 SSTR2/5 突变变体的 NET 细胞缺乏反应性来证明。当在 NSG 小鼠中过继转移时，抗 SSTR CAR T 细胞诱导了对人 NET 异种移植瘤的显著抗肿瘤活性。尽管抗 SSTR CAR T 细胞可以识别小鼠 SSTR，这通过它们对小鼠 NET 细胞的杀伤能力可以看出，但在小鼠中未观察到对表达 SSTR 的器官（例如大脑或胰腺）的明显有害影响。结论总而言之，我们的研究结果确立了抗 SSTR CAR T 细胞是 NET 患者早期临床研究的潜在候选者。更广泛地说，已知肽药物可以指导 CAR T 细胞靶向的证明可能会简化多种肽基序的潜在效用，并为多种癌症的治疗应用提供蓝图。
caspase 1抑制剂VX-765降低免疫激活，...
摘要HIV-1感染会导致炎性体的激活，这可能促进病毒传播并建立病毒储层。我们评估了caspase-1抑制剂VX-765对植入人类CD34 +造血干细胞的人源化NSG小鼠中HIV-1感染的影响。在HIV-1感染后的第1和第3天之间，淋巴结和骨髓中caspase-1，NLRP3和IL-1β的表达增加（平均折叠变化（FC）分别为2.08、3.23和6.05，p <0.001）。IFI16和AIM2表达在第24天达到峰值，并与IL-18水平升高（6.89 vs 83.19 pg/ml，p = 0.004），病毒载量和CD4 + T细胞的增加（分别为P <0.005和P <0.0001），分别为脾脏）。用VX-765处理第11天（0.47 vs 2.2 pg/ml，p = 0.045），第22天（7.8 vs 23.2 pg/ml，p = 0.04），显着降低了TNF-α（0.47 vs 2.2 pg/ml，p = 0.045），IL-18 p = 0.027）和脾脏中的总HIV-1 DNA（1 054 vs 2 889副本 /10 6个细胞，p = 0.029）。我们证明，感染后早期靶向炎性体激活可能代表了针对HIV治疗的治疗策略，以防止CD4 + T细胞耗竭并减少免疫激活，病毒载量和HIV-1储层形成。
突变的急性髓样白血病
fanconi贫血（FA）急性骨髓性白血病（AML）是一种次级AML，由于对DNA-DAMAMAGENTENS的敏感性提高，预后较差，治疗选择有限。PD-1免疫检查点抑制剂上调癌细胞的T细胞杀死，是FA-AML的一类有希望的治疗方法。在这里，我们开发了一种新型的FA-AML鼠模型，该模型允许使用人性化免疫系统研究人AML，以研究体内的免疫治疗治疗。FA-AML1细胞和非FA突变的Kasumi-1细胞被注入8-10周大的NSG小鼠中。通过HLA-DR表达在外周血中证实白血病植入后，将人外周血单核细胞（HPBMC）注射到小鼠中。在HPBMC造成后一周，Nivolumab（PD-1抑制剂）或PBS车辆对照进行了每周一次。在我们的Nivolumab治疗的小鼠FA-AML1但没有Kasumi-1促进小鼠中，的总生存期显着延长。 FA-AML1和Kasumi-1植入小鼠的脾脏重量降低。 与Kasumi-1植入小鼠相比，在FA-AML1植入小鼠中观察到更高的白血病浸润到重要器官中。 总而言之，我们新型的FA-Mutated AML的人源化鼠模型是一种有吸引力的工具，用于支持使用PD-1抑制剂来治疗FA突变的AML的进一步研究和临床试验。的总生存期显着延长。FA-AML1和Kasumi-1植入小鼠的脾脏重量降低。与Kasumi-1植入小鼠相比，在FA-AML1植入小鼠中观察到更高的白血病浸润到重要器官中。总而言之，我们新型的FA-Mutated AML的人源化鼠模型是一种有吸引力的工具，用于支持使用PD-1抑制剂来治疗FA突变的AML的进一步研究和临床试验。
Gustave Roussy 的 MATCH-R 重复活检试验的可行性和首批报告
揭示驱动肿瘤耐药性的生物学过程对于支持创新治疗策略的开发是必要的。我们报告了由 Gustave Roussy 领导的 MATCH-R 前瞻性试验的设计和可行性，该试验的主要目的是表征癌症治疗耐药性的分子机制。主要临床终点包括分析耐药性肿瘤中分子改变的类型和频率，并将其与治疗前的样本进行比较。在最初的部分缓解或病情稳定至少 24 周后病情进展的患者在 CT 或超声引导下接受肿瘤活检。使用全外显子组测序、RNA 测序和面板测序对肿瘤进行分子分析。在可行性分析的数据截止时，在 333 个纳入病例中，有 303 例 (91%) 获得了肿瘤活检样本。从这些活检样本中，278 个 (83%) 的质量足以通过高通量下一代测序 (NGS) 进行分析。所有 278 个样本均进行了靶向 NGS 测序，215 个（70.9%）进行了 RNA 测序，222 个（73.2%）进行了全外显子组测序。总共有 163 个肿瘤被植入 NOD scid gamma (NSG) 或裸鼠体内，并建立了 54 个患者来源的异种移植 (PDX) 模型，成功率为 33%。24 名患者（7.6%）发生了因侵入性肿瘤取样而导致的不良事件。研究招募仍在进行中。系统性肿瘤分子分析和患者来源的获得性靶向药物和免疫疗法耐药模型的开发是可行的，并且可以推动下一步治疗策略的选择。
针对嵌合细胞外囊泡的蛋白水解用于治疗三阴性乳腺癌的治疗开发
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种新兴的癌症靶向治疗方法，但由于细胞靶向性和穿透性较差以及体内不稳定性，PROTAC 的广泛临床应用受到限制。为了克服这些问题并提高 PROTAC 药物的体内疗效，开发了基于微流控液滴的电穿孔 (µDES) 作为一种新型细胞外囊泡 (EVs) 转染系统，可实现高效的 PROTAC 装载和体内有效递送。我们之前开发的 YX968 PROTAC 药物已显示出对 HDAC3 和 8 的选择性降解，通过双重降解有效抑制乳腺肿瘤细胞系（包括 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌 (TNBC) 系）的生长，而不会引起整体组蛋白高乙酰化。在本研究中，我们证明基于 µDES 的 PROTAC 在 EVs 中的装载显着增强了 PROTAC 药物在 TNBC 乳腺肿瘤小鼠模型中的体内治疗功能。 NSG 小鼠已建立 MDA-MB-231 肿瘤，并通过腹膜内注射 EVs 进行肿瘤抑制研究，结果显示 HDAC 3 和 8 降解效率和肿瘤抑制率明显高于仅使用 PROTAC 的组。收集肝脏、脾脏、肾脏、肺脏、心脏和脑进行安全性测试，结果显示毒性有所改善。PROTAC 药物的 EV 递送提高了药物在体内的稳定性和生物利用度、可运输性和药物靶向能力，填补了 PROTAC 治疗功能在体内和临床转化中当前发展的重要空白。这种基于 EV 的新型药物转染和递送策略可应用于各种疗法，以增强体内递送、功效和安全性。
巴基斯坦与中国关系：超越中巴经济走廊 穆罕默德·费萨尔
穆罕默德·费萨尔 * 摘要 近年来，2013 年至 2018 年间，随着双边关系从防务领域扩展到经济领域，中巴关系经历了质的转变。中巴经济走廊 (CPEC) 框架下的合作正在增加中国对巴基斯坦能源和基础设施领域的投资。双边合作渠道的扩大导致双边关系出现新的动态。随着相互依存度的提高，两国也在大国国际政治中摸索前进。北京和伊斯兰堡加强了在阿富汗和平与稳定方面的协调，并在联合国 (UN) 和核供应国集团 (NSG) 等多边论坛上加强了协调。传统的战略合作正在深化，以应对新的地缘战略挑战。除了 CPEC 之外，更紧密的战略接触将决定双边关系的未来方向。因此，必须评估不断变化的地缘政治动态及其对双边关系战略层面的影响。本文旨在从这个角度出发，探索过去五年（2013-2018 年）中巴经济走廊以外的双边关系的发展。最重要的是，本文探讨了巴基斯坦与中国的关系在地缘政治紧张时期如何演变。本文分析了中巴经济走廊的动态如何影响了更广泛的关系进程。同样，本文还探讨了两国在多边论坛上日益加强的协调，以应对大国政治。关键词：中巴关系、地缘政治、中巴经济走廊 (CPEC)、国防。
附件C部，林业，渔业和...
林业，渔业和环境部国家林业，渔业和环境部是一个平等的机会，平权行动雇主。申请：开普敦，北开普，东开普省和西开普：必须提交给林业，渔业和环境部总监，董事：综合人力资源管理，私人手袋X4390，Cape Town，8000或手工 - 或交付给14 Loop Street，Cape Town，或可以发送给Cape Town或可以通过电子邮件发送电子邮件给主题的电子邮件，请访问该主题编号。比勒陀利亚：必须提交给林业，渔业与环境部总干事，私人袋子X447，比勒陀利亚，0001或手工交付：ERF ERF 1563 Arf 1563 Arcadia Extension 6，CNR Soutpansberg和Steve Biko Road，Arcadia，Arcadia，Arcadia，Pretoria。或可以通过电子邮件发送到相应的电子邮件地址，引用主题电子邮件中的参考号。截止日期：2025年3月3日，注意：人力资源管理注：必须以任何可从任何公共服务部门获得的签名Z83表格提交申请，并仅伴随着最新的详细课程，仅考虑考虑。入围的候选人将被要求在面试当天或之前提交认证的资格，高级证书，身份证明文件和驾驶执照。由申请人有责任获得由南非资格批准（SAQA）评估的外国资格。国家林业，渔业和环境部是一个平等的机会，平权行动雇主。鼓励残疾人申请。就部门的股权计划而言，可以偏向于代表人数不足的团体的可任命申请人。信件仅限于成功的候选人。入围的候选人将受到筛查和安全审查，以确定其适合就业的适用性，包括但不限于：犯罪记录；公民身份；信用值得；先前的工作（参考检查）；和资格验证。入围的候选人将有望在该部门的方便下利用自己。SMS帖子的入门级要求：就强制性能力开发的指令，强制性培训日和2015年4月1日介绍的SMS的最低入境要求而言，对所有SMS职位的要求从2020年4月1日开始就成功完成了高级管理人员在政府（NASG）之前认可的高级管理人员（NSG）。该课程可在NSG的名称证书下找到，以便通过以下链接来获得全部详细信息：https：//www.thensg.gov.za/training-course/sms-pre-progragramme/.furtherthermore，shortlisted候选人一定会成功完成该课程的证明。所有入围职位的候选人都将进行一项技术练习，该练习打算测试工作的相关技术要素。在访谈和所有SMS职位的技术练习之后，选择小组将建议候选人根据DPSA指令的实施基于能力的评估来参加通用的管理能力评估。被任命的人员将受到安全许可，签署绩效协议和就业合同。部门保留不预约的权利。如果您在广告截止日期后的三个月内没有与您联系，请接受您的申请不成功。勘误：请注意，助理董事的职位：内部控制和符合参考编号：CF02/2025和董事帖子：大气政策法规和规划，没有CCAQ02/2025，该计划在2025年2月7日在2025年2月7日的第5期中进行了广告宣传。