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梅克西汀对长QT综合征2型的治疗功效：来自人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞，转基因兔和患者的证据
遗传起源心律心律不齐中心的彼得·J·施瓦茨（Peter J. Schwartz） Auxologico Italiano，通过Pier Lombardo，20135年，20135年意大利米兰，电子邮件l.crotti@auxologico.it，或Michael J. Ackerman，MD，MD，博士，Mayo Windland Windland Smith Smith Smith Rice Hegethm遗传性心律诊所和突然的死亡基因组实验室，Guggenheim 501，Mayo Clinic，Mayo Clinic，rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Mn.559905990590599059905905905905905905.55555555555555555555999色ackerman.michael@mayo.edu *l。 Crotti，R。Neves，M.J。Ackerman和P.J. Schwartz贡献了同样的贡献。 补充材料可在https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/circulationaha.124.068959获得。 有关资金和披露的来源，请参见第XXX页。 ©2024 American Heart Association，Inc。遗传起源心律心律不齐中心的彼得·J·施瓦茨（Peter J. Schwartz） Auxologico Italiano，通过Pier Lombardo，20135年，20135年意大利米兰，电子邮件l.crotti@auxologico.it，或Michael J. Ackerman，MD，MD，博士，Mayo Windland Windland Smith Smith Smith Rice Hegethm遗传性心律诊所和突然的死亡基因组实验室，Guggenheim 501，Mayo Clinic，Mayo Clinic，rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Rochester，Mn.559905990590599059905905905905905905.55555555555555555555999色ackerman.michael@mayo.edu *l。 Crotti，R。Neves，M.J。Ackerman和P.J.Schwartz贡献了同样的贡献。补充材料可在https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/circulationaha.124.068959获得。有关资金和披露的来源，请参见第XXX页。©2024 American Heart Association，Inc。
基于microRNA的基因电路的模型引导设计支持转基因货物的精确剂量到多种原代细胞中
要实现在治疗应用中工程细胞的潜力，必须在治疗功效窗口内表达转基因。拷贝数和其他外在噪声来源的差异会在转基因表达中产生方差，并限制合成基因回路的性能。在治疗背景下，转基因的超生理表达可以损害工程表型并导致毒性。为了确保狭窄的转基因表达范围，我们设计和表征了co mpact m icrornam-iparna-iSage（命令）（命令），一个单移，基于microRNA的不相互分的前馈回路。我们调整命令输出配置文件，并为系统建模以探索其他调整策略。通过将命令与两基因实现进行比较，我们强调了单转录体系结构提供的精确控制，尤其是在相对较低的副本编号下。我们表明，指令严格调节慢病毒的转基因表达，并精确控制原代人T细胞，原代大鼠神经元，原代小鼠胚胎成纤维细胞和人类诱导的多能干细胞的表达。最后，命令有效地设置了狭窄窗口中临床相关的转基因FMRP1和FXN的水平。一起，命令是一种紧凑的工具，非常适合精确指定治疗货物的表达。
transgrid_stable电压波形支撑条件的格式支撑规格
Term Definition AAS Automatic Access Standard AEMC Australian Energy Market Commission AEMO Australian Energy Market Operator BESS Battery Energy Storage System BOP Balance of plant CUO Continuous Uninterrupted Operation DMAT Dynamic Model Acceptance Test FFR Fast Frequency Response FRT Fault Ride Through HiL Hardware in Loop LVRT Low Voltage Ride Through IBR Inverter-based resource GFL Grid Following GFM Grid Forming GFMI Grid Forming Inverter GPS Generator Performance Standard MMIB Multi Machine Infinite Buss NER National Electricity Rules NREL National Renewable Energy Laboratory NSW New South Wales OEM Original Equipment Manufacturer PFR Primary Frequency Response PLL Phase locked loop POC Point of connection POD Power Oscillation Damper Proponent A prospective supplier of SVWSS PSCAD Power Systems Computer Aided Design PSS Power System Stabiliser PV Photovoltaic RL Resistive and Inductive RMS Root Mean Squared ROCOF Rate of change of frequency ROCOV Rate of change of voltage RUG Releasable User Guide SCR Short Circuit Ratio SMIB Single Machine Infinite Bus SOC State of Charge SRAS System Restart Ancillary Service SSS System Strength Service SVWSS Stable Voltage Waveform Support Service SSSP System Strength Service Provider (Transgrid) TOV Temporary Overvoltage Voluntary Specification AEMO's Voluntary Grid-forming Inverter Specification - 2023年5月[1]
转基因小鼠的自主生物发光发射
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该预印本版的版权持有人于2024年6月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.06.13.598801 doi：biorxiv Preprint
定向进化高活性整合酶以实现转基因位点特异性插入
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 6 月 11 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.06.10.598370 doi：bioRxiv 预印本
常规的研究文章HIV转基因大鼠表现出受损的感觉运动门控，但对大麻素（δ9-四氢大麻酚）-I
背景：与HIV（PWH）患者通常观察到与HIV相关的神经认知障碍（手），其特征在于认知降低，这涉及额叶神经循环的破坏。这种电路也容易受到大麻和其他滥用药物的改变。pwh的使用率比一般人群高得多，因此优先考虑在认知相关系统上艾滋病毒和大麻素之间任何相互作用的表征。预脉冲抑制（PPI），这是通过感知到先前的非启动刺激来减弱运动刺激的运动反应的过程，是对额叶纹状体回路完整性的操作测定法，可在各种物种之间转换。PPI在PWH中减少。HIV感染的HIV转基因（HIVTG）大鼠模型模仿了手的许多方面，尽管迄今为止，PPI在PWH中观察到的PPI尚未在动物中充分重现。方法：PPI在急性，非连续治疗后用大麻的主要组成部分进行雄性和雌性HIVTG大鼠和野生型对照，δ9-二氢糖醇（THC; 1和3 mg/kg，s.c.结果：HIVTG大鼠在野生型对照中表现出显着的PPI脱节。THC减少了对照中的PPI，但没有减少HIVTG大鼠。大麻二醇仅对PPI施加次要的，非基因型的独立作用。结论：HIVTG大鼠对THC对PPI反映的额 - 纹状体功能的有害作用表现出相对不敏感的，这可能部分解释了PWH中大麻使用的较高速率。
新型合成诱导启动子在缺乏基因表达的水缺陷应激中具有转基因杨树中具有绿色组织特异性的基因表达
和3 0区域进行了六聚体，以生成两个较短的合成启动子，Syn3-10b-1（5 0：GTTAACTTCA）和Syn3-10B-2（3 0：GGGCCTGTGG）。将这些启动子的活性与植物中的Syn3进行了比较。syn3和syn3-10b-1在瞬态的农业固定的烟草本nipiana benthamiana叶片中特异性诱导了3天。在稳定的转基因杨树中，Syn3作为本构启动子呈现，但在叶片中的活性最高。SYN3-10B-1在水功率条件下对绿色组织的诱导比模拟对照更强。因此，包含5 0序列的Syn3序列的合成启动子赋予了组织特异性的细胞和水的诱导性转基因杨树，而3 0序列则没有。因此，我们在杨树工程工具包中添加了两个新的合成启动子：Syn3-10B-1，一种绿色组织特异性和水应力诱导的启动子，以及Syn3，Syn3，Syn3，绿色组织预定的构成构成启动子。
利用 DNA-PKcs 抑制技术在人类原代细胞中通过同源性定向修复实现高效转基因整合
基于核酸酶的基因组编辑的治疗应用将受益于通过同源定向修复 (HDR) 进行转基因整合的改进方法。为了提高 HDR 效率，我们筛选了六种 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基 (DNA-PKcs) 的小分子抑制剂，DNA-PKcs 是替代修复途径非同源末端连接 (NHEJ) 中的关键蛋白，可产生基因组插入/缺失 (INDEL)。从这次筛选中，我们确定 AZD7648 是最有效的化合物。使用 AZD7648 可显著增加 HDR（高达 50 倍）并同时降低各种治疗相关的原代人类细胞类型中不同基因组位点的 INDEL。在所有情况下，HDR 与 INDEL 的比率均显著增加，并且在某些情况下，实现了无 INDEL 的高频 (>50%) 靶向整合。这种方法有可能提高基于细胞的疗法的治疗效果并扩大靶向整合作为研究工具的使用范围。
隐形转基因使 CAR-T 细胞能够逃避宿主的免疫反应
摘要 背景 过继细胞疗法，例如嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，已改善血液系统恶性肿瘤患者的治疗效果。目前，FDA 批准的六种 CAR-T 细胞产品中有四种使用基于 FMC63 的 α CD19 单链可变片段（源自鼠单克隆抗体）作为细胞外结合结构域。临床研究表明，患者对自体 CAR-T 细胞的非自身 CAR 成分或同种异体 CAR-T 细胞的供体特异性抗原产生体液和细胞免疫反应，这被认为可能会限制 CAR-T 细胞的持久性和重复给药的成功率。 方法 在本研究中，我们实施了一种一次性方法，通过表达与抗原加工相关的转运蛋白的病毒抑制剂 (TAPi) 结合编码针对 II 类 MHC 转录激活因子 (CIITA) 的 shRNA 转基因，同时减少抗原呈递和两类主要组织相容性复合体 (MHC) 的表面表达，从而防止对工程 T 细胞的排斥。通过流式细胞分析和混合淋巴细胞反应试验在体外筛选出最佳组合，并在白血病和淋巴瘤小鼠模型中在体内进行验证。使用患者样本在自体环境中评估功能，并使用同种异体小鼠模型在同种异体环境中评估功能。结果 Epstein-Barr 病毒 TAPi 和靶向 CIITA 的 shRNA 的组合可有效降低 α CD19“隐形”CAR-T 细胞中的细胞表面 MHC I 类和 II 类，同时保留体外和体内抗肿瘤功能。使用先前接受自体 α CD19 CAR-T 细胞治疗的患者的 T 细胞进行的混合淋巴细胞反应试验和 IFN γ ELISpot 试验证实，表达隐形转基因的 CAR T 细胞可逃避同种异体和自体抗 CAR 反应，这在体内得到了进一步验证。重要的是，我们注意到接受过多次 CAR-T 细胞输注的患者中存在抗 CAR-T 细胞反应，而这种反应在体外用含有隐形转基因的自体 CAR 进行再刺激时会降低。结论总之，这些数据表明，所提出的隐形转基因可能会降低自体和同种异体细胞疗法的免疫原性。此外，患者数据表明，重复剂量的基于 FMC63 的自体 α CD19 CAR-T 细胞可显著增加这些患者的抗 CAR T 细胞反应。
AAV9 在小鼠和非人类灵长类动物模型中表现出优于 AAVrh.10 和 AAVrh.74 的体内心肌细胞转基因表达，并且介导
图 3。AAV9 介导小鼠心肌细胞转基因表达。我们使用心肌细胞报告基因测量了小鼠心脏中这三种血清型的病毒 DNA、RNA 和蛋白质水平。根据病毒基因组 DNA 载量测量，这三种血清型均显示出相似的心脏转导，但是，AAV9 产生的心肌细胞特异性报告 RNA 转录本和蛋白质产物的表达水平高于在同一平台上并行制造的其他两种血清型。对条形码合并和单独给药进行了测试，并产生了相似的结果。在此图中，具有相对定量的 DNA 和 RNA 数据来自条形码合并研究，具有绝对定量的蛋白质数据来自单独给药研究。每项研究招募了五只动物，并在该图中以单独的点表示。