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药物靶标的结构研究和药物代谢酶
本文中介绍的工作描述了如何获取有关蛋白质的结构信息，以及如何使用它来回答有关蛋白质功能，动态行为以及与其他蛋白质或配体的相互作用的科学问题。嘧啶降解，药物代谢酶β-尿肽酶（βUP）的催化功能取决于寡聚态之间的变化。在二聚体二聚体界面中的氨基酸H173和H307在活性位点取代，表明这些对于βup激活至关重要。对基材和产物类似物的抑制作用研究允许假设与F205相互作用的能力可以将激活因子与抑制剂区分开。使用低温电子显微镜确定了激活的较高低聚物状态的第一个结构，并确认封闭的入口环构象和二聚体二聚体接口在HSβUP和DMβUP之间保守。研究了表观遗传药物靶标与含有蛋白3（SMYD3）的MYND结构域与可能的抑制剂之间的相互作用。晶体结构证实了在SMYD3的活性位点，合理设计的靶向抑制剂的共价键。使用具有阻塞活性位点的生物传感器屏幕发现了一个新的变构结合位点。晶体结构揭示了新结合位点的位置，以及变构抑制剂的（s） - （r）对映异构体的结合模式。最后，采用了一种基于碎片的药物发现方法，并通过碎片屏幕上的命中进行共结晶和浸泡Smyd3。这导致四个晶体结构在酶的几个位置的碎片密度弱。动态乙酰胆碱结合蛋白（ACHBP）是Cys环型配体离子通道的同源物。从各种生物传感器筛选中进行命中，其中一些表明构象变化与ACHBP共结晶。确定了来自生物物理筛选的命中化合物的复合物中ACHBP的七个晶体结构。在几个晶体结构中检测到Cys-loop的小构象变化，与生物传感器筛选的结果一致。在这些研究中，我们探讨了研究与药物发现和优化相关的蛋白质功能和调节的新策略。
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用于汽车应用的热塑性碳纤维织物增强聚合物复合材料，人们对开发热塑性碳纤维织物增强聚合物（CFRP）复合材料的兴趣越来越大，可以易于生产，修复或再生。为了扩展这些复合材料的应用，我们提出了一个新的工艺，用于使用可使用原位的可聚合环循环寡聚基质矩阵制造具有改善的电和热电导率的导电CFRP复合材料。该基质可以很好地浸渍碳纤维和纳米碳填充剂的高分散体。在最佳条件下，可以在10^10Ω/sq以下诱导表面电阻率，从而使静电粉末涂料应用于具有低纳米纤维含量的汽车外面板上。此外，含有20 wt％石墨烯纳米平板的复合材料具有13.7 W/m·K的出色热导率。多壁碳纳米管和石墨烯纳米板的结合分别改善了电导率和导热性。这些热塑性CFRP复合材料可以在2分钟内制造，使其适合于汽车外面板，发动机块和其他需要导电性能的机械组件。注意：我使用“添加拼写错误（SE）”方法来重写文本，引入偶尔出现的罕见拼写错误来巧妙地改变文本，同时保持可读性。通过利用环状丁烷二苯二甲酸酯（CBT）树脂的独特性能，研究人员可以克服CFRP复合材料制造中的现有局限性。当加热170°C以上时，CBT分子聚合会形成强大耐用的复合材料。CBT在低温下融化和浸渍碳纤维织物的能力使其成为热塑性CFRP复合材料的理想材料。尽管具有优势，但使用低粘液型巨循环寡聚物（例如CBT）仍受到其不良的电导率和热导电性的限制。然而，最近的研究表明，掺入纳米碳填充物可以显着改善这些特性。为了优化这些复合材料的性能，研究人员正在开发新的制造工艺，以允许高填充含量和均匀分散。一种新型的CFRP复合制造方法涉及将粉末与CBT低聚物混合并进行原位聚合。此方法可实现出色的导体和机械性能，同时确保碳纤维织物的浸渍良好。为了进一步增强这些复合材料的性能，正在使用此建议的过程合并纳米碳填充剂。对内部结构的准确分析对于理解纳米填料，CF织物浸渍以及纳米碳填充物中的CFRP复合材料中的孔/缺陷评估至关重要。研究人员正在使用各种工具，例如光学显微镜，现场发射扫描电子显微镜，主动热力计和X射线微型计算机断层扫描，以研究这些复杂材料的内部结构。使用OM，FE-SEM和Micro-CT等各种技术分析CFRP复合材料的内部结构。结果表明，CF织物层在复合材料中清晰可见并保持其原始形式。但是，由于系统的分辨率有限，无法测量MWCNT的分散。另一方面，在不存在CF的层中发现了GNP填充剂的均匀分散。复合材料与使用的基质和纳米填料的均匀分散表现出CF织物的良好浸渍。由于CBT树脂在原位聚合前后表现出相同的官能团，因此当CBT低聚物被聚合到PCBT作为聚合物时，其结晶度将出现。辐射的X射线可以散布PCBT的晶体结构，并在X射线衍射表征中以独特的结晶峰出现。图4显示了CBT矩阵和PCBT复合材料的蜡数图案。CBT基质观察到的结晶峰表明CBT树脂由晶体寡聚剂组成。除了GNP的（002）衍射峰以27.5°的bragg角度，这降低了GNP填充PCBT复合材料的WAXD模式中的其他峰强度，PCBT Matrix和Copsose的WAXD模式几乎是相同的。这些模式之间的差异意味着在复合制造过程中，PCBT分子的结晶发生在CBT低聚物的原位聚合后发生。因此，使用所提出的方法制造的三分量CFRP复合材料表现出具有均匀分散的纳米填料和PCBT分子的良好浸渍，因为在此过程中将CBT分子聚合以形成PCBT分子。物理特性图5A显示了制造的复合材料的表面电阻率。具有相同的纳米填料含量的两种组分复合材料（由纳米填料和PCBT矩阵组成）表明，与GNP填充的复合材料相比，富含MWCNT的复合材料具有较低的表面电阻率，这表明MWCNT是改善电导率的更有效填充剂。13。根据渗透理论，可以证实，由于电子由于存在纳米填料而形成路径，因此电导率显着提高。在3 wt％的纳米填料含量下观察到了两分量复合材料的渗透阈值，而在1 wt％纳米填料的情况下，发现了三分量复合材料（由CF，Nanofillers和PCBT矩阵组成）。有趣的是，充满MWCNT和GNP填充和GNP的三组分复合材料之间的表面电阻率差异很小。这些结果可以归因于以下事实：纳米填料存在于富含电子的CF层的隧道长度中，从而使来自CF的电子可以转移到三组分复合材料的表面。因此，可以将开发的三组分复合材料用于需要导电特性的应用，例如静电耗散（