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小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
经过靶向治疗后仍能存活下来的残留癌细胞，是最终产生耐药性疾病的“储存库”。尽管人们对靶向治疗残留细胞非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性了解有限，因此努力受到了阻碍。本文，我们报告了各种致癌基因靶向疗法，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、KRAS 和 BRAF 抑制剂，可诱导 DNA 双链断裂，从而诱导致癌基因匹配的残留肿瘤细胞中共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 依赖性 DNA 修复。在细胞系、小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种 DNA 损伤反应是由涉及激活 caspase 3 和 7 以及下游 caspase 激活的脱氧核糖核酸酶 (CAD) 的途径驱动的。反过来，CAD 又通过 caspase 介导的其内源性抑制剂 ICAD 的降解而激活。因此，在 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中，经小分子 EGFR 靶向疗法治疗后存活下来的肿瘤细胞在合成上依赖于 ATM，而与 ATM 激酶抑制剂联合治疗可在体内消灭这些细胞。这导致 EGFR 突变型 NSCLC 小鼠异种移植模型（包括来自既定细胞系和患者肿瘤的模型）中反应更具渗透性和持久性。最后，我们发现，与没有有害 ATM 突变的 EGFR 突变型 NSCLC 患者相比，携带 ATM 中同时发生的功能丧失突变的罕见 EGFR 突变型 NSCLC 患者在第一代 EGFR 抑制剂治疗中表现出更长的无进展生存期。总之，这些发现为基于机制的 ATM 抑制剂与现有靶向疗法的整合提供了理论依据。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
II型RAF抑制剂ToVorafenib在复发/难治性小儿低级神经胶质瘤中：2期Firefly-1试验
BRAF基因组改变是小儿低级神经胶质瘤（PLGG）中最常见的致癌驱动因素。ARM 1（n = 77）试验研究了口服，选择性，中枢神经系统 - pentrant，II型RAF抑制剂Tovorafenib（420 mg m -2一次，每周420 mg M -2最高600 mg）对BRAF -ARAF -ARETED -ARETED -ARETED -ARTERED -PLACCED的患者的功效。ARM 2（n = 60）是一个延伸队列，它为ARM 1闭合后的RAF改变PLGG患者提供了治疗。基于独立审查，根据神经肿瘤高级神经胶质瘤（RANO-HGG）标准的响应评估，67％的总响应率（ORR）符合ARM 1 1预定的主要端点；响应持续时间（DOR）为16.6个月；响应时间（TTR）的中位时间为3.0个月（次要终点）。通过小儿神经肿瘤学低级神经胶质瘤（RAPNO）标准和安全性评估评估的其他选择的次要终点包括ORR，DOR和TTR（在所有治疗的患者中评估，ARM 2，ARM 2，n = 137）。根据RAPNO标准（包括次要答复）的ORR为51％； DOR中位数为13.8个月； TTR中位数为5.3个月。最常见的治疗不良事件（TRAES）是头发颜色变化（76％），肌酸磷酸激酶（56％）和贫血（49％）。≥3级Traes发生在42％的患者中。九（7％）患者患有TRAES导致停用Tovorafenib。这些数据表明，Tovorafenib可能是对BRAF的，经过重复/难治性的PLGG的有效疗法。临床。GOV注册：NCT04775485。
小分子靶向疗法诱导残留肿瘤细胞中对DNA双链破裂修复的依赖性
用靶向疗法生存的残留癌细胞充当最终抗性疾病的储层。尽管对靶向残留细胞的治疗非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性的有限了解，努力受到阻碍。Here, we report that diverse oncogene-targeted therapies, including inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), KRAS, and BRAF, induce DNA double-strand breaks and, consequently, ataxia-telangiectasia mutated (ATM)–dependent DNA repair in oncogene-matched residual tumor cells.在细胞系，小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种DNA损伤反应是由涉及胱天蛋白酶3和7激活的途径以及下游caspase激活的脱氧核糖核酸酶（CAD）的驱动的。CAD又通过其内源性抑制剂ICAD的caspase介导的降解而激活。在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的模型中，通过小分子EGFR靶向治疗的肿瘤细胞合成依赖于ATM，并与ATM激酶抑制剂在体内消除这些细胞。这导致EGFR突变体NSCLC小鼠异种移植模型的渗透性和耐用反应更多，包括源自已建立的细胞系和患者肿瘤的响应。最后，我们发现，具有携带共同发生的EGFR突变体NSCLC的罕见患者，ATM中的功能丧失突变在第一代EGFR抑制剂疗法中与EGFR突变NSCLC患者缺乏缺乏有害ATM突变的患者相对于第一代EGFR抑制剂疗法表现出扩展的无进展生存率。一起，这些发现为基于机制的ATM抑制剂与现有靶向疗法的基于机制的整合建立了理由。
国防部 - http://quicksearch.dla.mil
测试方法 方法编号环境测试 1001 气压，降低（高海拔操作） 1002 浸没 1003 绝缘电阻 1004.7 防潮性 1005.10 稳态寿命 1006 间歇寿命 1007.1 约定寿命 1008.2 稳定烘烤 1009.8 盐雾环境（腐蚀） 1010.9 温度循环 1011.9 热冲击 1012.1 热特性 1013 露点 1014.15 密封 1015.11 老化测试 1016.2 寿命/可靠性特性测试 1017.3 中子辐照 1018.7 内部气体分析 1019.9 电离辐射（总剂量）测试程序 1020.1 剂量率诱发闩锁测试程序1021.3 数字微电路的剂量率翻转测试 1022 场效应晶体管 (Mosfet) 阈值电压 1023.3 线性微电路的剂量率响应 1030.2 封装前老化 1031 薄膜腐蚀测试 1032.1 封装引起的软错误测试程序（由阿尔法粒子引起） 1033 耐久性测试 1034.2 芯片渗透测试（针对塑料设备） 机械测试 2001.4 恒定加速度 2002.5 机械冲击 2003.12 可焊性 2004.7 引线完整性 2005.2 振动疲劳 2006.1 振动噪声 2007.3 振动，变频 2008.1 视觉和机械 2009.12 外部视觉 2010.14 内部视觉（单片） 2011.9 键合强度（破坏性键拉力试验） 2012.9 射线照相术 2013.1 DPA 内部目视检查 2014 内部视觉和机械 2015.14 耐溶剂性 2016 物理尺寸 2017.11 内部视觉（混合） 2018.6 金属化扫描电子显微镜 (SEM) 检查 2019.9 芯片剪切强度 2020.9 粒子撞击噪音检测测试
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测试方法 方法编号环境测试 1001 气压，降低（高海拔操作） 1002 浸没 1003 绝缘电阻 1004.7 防潮性 1005.9 稳态寿命 1006 间歇寿命 1007.1 约定寿命 1008.2 稳定烘烤 1009.8 盐雾环境（腐蚀） 1010.8 温度循环 1011.9 热冲击 1012.1 热特性 1013 露点 1014.14 密封 1015.10 老化测试 1016.2 寿命/可靠性特性测试 1017.3 中子辐照 1018.7 内部气体分析 1019.9 电离辐射（总剂量）测试程序 1020.1 剂量率诱发闩锁测试程序1021.3 数字微电路的剂量率翻转测试 1022 场效应晶体管 (Mosfet) 阈值电压 1023.3 线性微电路的剂量率响应 1030.2 封装前老化 1031 薄膜腐蚀测试 1032.1 封装引起的软错误测试程序（由阿尔法粒子引起） 1033 耐久性测试 1034.1 芯片渗透测试（针对塑料设备） 机械测试 2001.3 恒定加速度 2002.5 机械冲击 2003.11 可焊性 2004.7 引线完整性 2005.2 振动疲劳 2006.1 振动噪声 2007.3 振动，变频 2008.1 视觉和机械 2009.11 外部视觉 2010.14 内部视觉（单片） 2011.9 键合强度（破坏性键拉力试验） 2012.9 射线照相术 2013.1 DPA 内部目视检查 2014 内部目视和机械 2015.14 耐溶剂性 2016 物理尺寸 2017.10 内部目视（混合） 2018.6 金属化扫描电子显微镜 (SEM) 检查 2019.9 芯片剪切强度 2020.9 粒子撞击噪音检测测试
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测试方法 方法编号环境测试 1001 气压，降低（高海拔操作） 1002 浸没 1003 绝缘电阻 1004.7 防潮性 1005.10 稳态寿命 1006 间歇寿命 1007.1 约定寿命 1008.2 稳定烘烤 1009.8 盐雾环境（腐蚀） 1010.9 温度循环 1011.9 热冲击 1012.1 热特性 1013 露点 1014.15 密封 1015.11 老化测试 1016.2 寿命/可靠性特性测试 1017.3 中子辐照 1018.7 内部气体分析 1019.9 电离辐射（总剂量）测试程序 1020.1 剂量率诱发闩锁测试程序1021.3 数字微电路的剂量率翻转测试 1022 场效应晶体管 (Mosfet) 阈值电压 1023.3 线性微电路的剂量率响应 1030.2 封装前老化 1031 薄膜腐蚀测试 1032.1 封装引起的软错误测试程序（由阿尔法粒子引起） 1033 耐久性测试 1034.2 芯片渗透测试（针对塑料设备） 机械测试 2001.4 恒定加速度 2002.5 机械冲击 2003.12 可焊性 2004.7 引线完整性 2005.2 振动疲劳 2006.1 振动噪声 2007.3 振动，变频 2008.1 视觉和机械 2009.12 外部视觉 2010.14 内部视觉（单片） 2011.9 键合强度（破坏性键拉力试验） 2012.9 射线照相术 2013.1 DPA 内部目视检查 2014 内部目视和机械 2015.14 耐溶剂性 2016 物理尺寸 2017.11 内部目视（混合） 2018.6 金属化扫描电子显微镜 (SEM) 检查 2019.9 芯片剪切强度 2020.9 粒子撞击噪音检测测试
针对哺乳动物基因组中的针对性，可编程和精确的串联重复
基因特异性DNA串联重复序列（TRS）的扩展，于1991年首次描述为人类引起疾病的突变，现在已知会引起60型表型，不仅是疾病，而不仅仅是在人类中。tr是遗传变异的一种常见形式，并在人类，狗，植物，牡蛎和酵母中观察到生物学后果，并观察到。重复疾病表现出非典型的临床特征，遗传预期以及家庭成员中多种和部分渗透的表型。发现引起疾病的重复扩张基因座通过DNA测序和综合分析中的技术进步加速。在2019年至2021年之间，报告了17种新的引起疾病的TR扩张，总共有63个TR基因座（> 69个疾病），可能发现更多的发现，以及更多的生物体。最近和历史课程表明，正确评估的临床表现，再加上遗传和生物学意识，可以指导发现引起疾病的疾病的发现。我们强调了TR突变的批判性但不足的方面。重复基序可能不存在于当前的参考基因组中，而是即将到来的无间隙长阅读参考。重复基序尺寸可以是单个核苷酸到千目标/单位。在给定的基因座，重复基序序列纯度可能会随结果而变化。致病性重复可以是非patheogenic TR中的“联系”。TRS的扩展，收缩和体长期变化可能会带来临床/生物逻辑后果。TR不稳定性发生在人类和其他生物中。TR可以表观遗传修饰和/或染色体脆弱的位点。我们讨论了与疾病相关的TR不稳定性的扩大领域，突出了前景，临床和遗传线索，工具和挑战，以进一步发现引起疾病的TR不稳定性并了解其生物学和病理学影响 - 即将扩大的远景。
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测试方法方法编号环境测试 1001 气压，降低（高海拔操作） 1002 浸没 1003 绝缘电阻 1004.7 防潮性 1005.10 稳态寿命 1006 间歇寿命 1007.1 约定寿命 1008.2 稳定烘烤 1009.8 盐雾环境（腐蚀） 1010.9 温度循环 1011.9 热冲击 1012.1 热特性 1013 露点 1014.15 密封 1015.11 老化测试 1016.2 寿命/可靠性特性测试 1017.3 中子辐照 1018.7 内部气体分析 1019.9 电离辐射（总剂量）测试程序 1020.1 剂量率诱发闩锁测试程序 1021.3数字微电路的剂量率翻转测试 1022 场效应晶体管 (Mosfet) 阈值电压 1023.3 线性微电路的剂量率响应 1030.2 封装前老化 1031 薄膜腐蚀测试 1032.1 封装诱发的软错误测试程序（由阿尔法粒子引起） 1033 耐久性测试 1034.2 芯片渗透测试（针对塑料设备） 机械测试 2001.4 恒定加速度 2002.5 机械冲击 2003.12 可焊性 2004.7 引线完整性 2005.2 振动疲劳 2006.1 振动噪声 2007.3 振动，变频 2008.1 视觉和机械 2009.12 外部视觉 2010.14 内部视觉（单片） 2011.9 键合强度（破坏性键合拉力测试） 2012.9 射线照相 2013.1 DPA 内部目视检查 2014 内部目视和机械 2015.14 耐溶剂性 2016 物理尺寸 2017.11 内部目视（混合） 2018.6 金属化扫描电子显微镜 (SEM) 检查 2019.9 芯片剪切强度 2020.9 粒子撞击噪音检测测试
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测试方法方法编号环境测试 1001 气压，降低（高海拔操作） 1002 浸没 1003 绝缘电阻 1004.7 防潮性 1005.10 稳态寿命 1006 间歇寿命 1007.1 约定寿命 1008.2 稳定烘烤 1009.8 盐雾环境（腐蚀） 1010.9 温度循环 1011.9 热冲击 1012.1 热特性 1013 露点 1014.15 密封 1015.11 老化测试 1016.2 寿命/可靠性特性测试 1017.3 中子辐照 1018.7 内部气体分析 1019.9 电离辐射（总剂量）测试程序 1020.1 剂量率诱发闩锁测试程序 1021.3数字微电路的剂量率翻转测试 1022 场效应晶体管 (Mosfet) 阈值电压 1023.3 线性微电路的剂量率响应 1030.2 封装前老化 1031 薄膜腐蚀测试 1032.1 封装诱发的软错误测试程序（由阿尔法粒子引起） 1033 耐久性测试 1034.2 芯片渗透测试（针对塑料设备） 机械测试 2001.4 恒定加速度 2002.5 机械冲击 2003.12 可焊性 2004.7 引线完整性 2005.2 振动疲劳 2006.1 振动噪声 2007.3 振动，变频 2008.1 视觉和机械 2009.12 外部视觉 2010.14 内部视觉（单片） 2011.9 键合强度（破坏性键合拉力测试） 2012.9 射线照相 2013.1 DPA 内部目视检查 2014 内部目视和机械 2015.14 耐溶剂性 2016 物理尺寸 2017.11 内部目视（混合） 2018.6 金属化扫描电子显微镜 (SEM) 检查 2019.9 芯片剪切强度 2020.9 粒子撞击噪音检测测试