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成纤维细胞激活蛋白的设计...
由于在癌症相关的细胞上的表达上调，因此纤维细胞激活蛋白（FAP）已成为实体瘤成像和治疗的有吸引力的生物标记物。尽管已经开发了用于放射药物疗法（RPT）的许多FAP配体，但大多数人患有肿瘤吸收不足，不足的肿瘤居住时间或健康性化剂量的脱靶积累，这表明需要进一步改善。方法：一种具有新型配体（FAP8-PEG 3 -IP-DOTA）的新型FAP靶向RPT的设计是通过结合了以前的几个靶向配体RPT的理想特征来设计的。在KB，HT29，MDA-MB-231和4T1鼠肿瘤模型中评估了[111 in]或[177 in]或[177 lu] Lu-fap8-peg 3 -IP-DOTA。放射治疗效果和毒性。Results: FAP8-PEG 3 -IP-DOTA exhib- ited high af fi nity (half-maximal inhibitory concentration, 1.6 nM) and good selectivity for FAP relative to its closest homologs, prolyl oligo- peptidase (half-maximal inhibitory concentration, 14.0 nM) and dipep- tidyl peptidase-IV (half-maximal inhibitory concentration, 860 nm）。SPECT/CT扫描在2种不同的实体瘤模型中表现出很高的保留率，并且在健康组织中的吸收最少。定量生物分布分析显示，所有主要器官的肿瘤 - 健康组织比为5倍以上，活的动物研究显示65％ - 93％的抑制肿瘤在所有测试的模型中抑制肿瘤的生长，具有最小或没有系统毒性的证据。结论：我们得出的结论是，[177 lu] lu-fap8-peg 3 -IP-DOTA构成了实体瘤的FAP A靶向放射性核素治疗的有前途且安全的RPT候选。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
组织蛋白酶D抑制剂筛选试剂盒
图1：测定原理的例证。底物是内部淬火的荧光底物。蛋白水解从淬灭剂中释放高荧光MCA。荧光强度与蛋白酶的活性成比例地增加。背景组织蛋白酶D是肽酶A1家族的溶酶体天冬氨酸蛋白酶。它参与溶酶体蛋白质降解和蛋白质的激活，这些蛋白质被合成为前体，例如激素和生长因子。其活性会影响细胞死亡和炎症。组织蛋白酶D功能障碍与乳腺癌和胃癌，阿尔茨海默氏病（AD）和神经胶质脂肪促脂肪肌动症（NCL）有关。过表达会导致VEGF-C（血管内皮生长因子-C）和VEGF-D以及转移和血管生成的激活。组织蛋白酶D是一个有希望的新治疗靶标。已经表明，针对组织蛋白酶D的抗体能够抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。组织蛋白酶D抑制也是组合处理的一种有希望的方法。应用在高吞吐量筛选（HTS）应用中筛选小分子抑制剂。
肠内稳态，再生和肿瘤形成期间分泌细胞的命运受TCF4
b）单细胞转录组分析显示了肠道的不同上皮细胞类型。左图显示了UMAP可视化，其中细胞根据其鉴定的细胞类型对颜色编码。插图图是UMAP簇的覆盖层，其箭头表示单元类型之间的谱系关系。右侧的小提琴图显示了在TCF7L2 WT/WT和TCF7L2 Flox/Flox小鼠之间比较的识别簇中关键谱系标记的差异表达；基因表达水平在y轴上指示。alpi，碱性磷酸酶，肠； ATOH1，Atonal BHLH转录因子1； defa5，防御5; Fabp1，脂肪酸结合蛋白1； GFRA3，GDNF家族受体alpha 3; LGR5，富含亮氨酸的重复G蛋白偶联受体5； MMP7，基质金属肽酶7; MKI67，扩散标记KI-67; MUC2，粘蛋白2； Neurog3，Neurogenin 3; OLFM4，橄榄毒素4； Reg4，重生家庭成员4； SPDEF，SAM指向包含ETS转录因子的域； Spink4，丝氨酸肽酶抑制剂Kazal 4型； TFF3，Trefoil因子3。
有关研究主题糖尿病和心血管疾病的社论：新的治疗干预措施
糖尿病（DM）是一种慢性疾病，是由于胰岛素产生的缺乏症或人体无法有效使用这种激素而引起的。随之而来的慢性高血糖导致视网膜病变，肾病，神经病和心血管疾病的发展（Cho等，2022）。The optimal control of blood glucose levels can be achieved by modifying lifestyle factors in combination with antidiabetic drugs such as biguanides, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP-4i), sulfonylureas, meglitinides, thiazolidinediones (TZDs), sodium- glucose cotransporter inhibitors (SGLT2i), α-葡萄糖苷酶抑制剂，葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体，胰高血糖素样肽-1受体-1受体激动剂（GLP-1RAS）和各种类型的胰岛素（Shahcheraghi等人，2021年）。但是，其中一些药物可能具有重要的心血管副作用（Alvarez等，2015）。因此，该研究主题旨在产生新的治疗性干预措施，能够抵消糖尿病对心血管系统的负面影响。在多中心观察研究中，Sardu等。招募了334例左束分支（LBB）的糖尿病患者，接受LBB起搏以进行心脏重新同步治疗（CRT）。在1年的随访中评估了CRT响应者对LBB起搏的速度，以及死亡的原因，心脏死亡，心力衰竭（HF）住院事件以及选定的microRNA的表达。在1-年的随访中，对LBB起搏的反应的患者表明，包括miR-26，miR-29，miR-30，miR-92和miR-145的几种microRNA的表达增加。通过左心室重塑的逆转，MiR-30表达增加与2型糖尿病（T2DM）患者心脏功能的显着改善有关。这将为测试特定效果铺平道路
Gupta A. Ojas和Vyadhikshamatava- ayurvedic的免疫观点及其在临床领域的调节。 Nat Ayurvedic Med 2024，8（3）：000451。
线粒体是一个选择性的过程，通过该过程，线粒体受损或功能障碍的线粒体被专门针对细胞降解和去除。它可以防止功能失调的线粒体的积累，否则可以导致细胞应激和疾病，例如神经退行性疾病和某些癌症。泛素化标志着自噬机械的蛋白酶体或溶酶体降解的蛋白质。泛素特异性肽酶30（USP30）已被确定为线粒体的负调节剂。它通过从线粒体表面上的蛋白质中去除泛素标签来抵消泛素化的过程，并防止导致细胞应激的受损或功能障碍的线粒体降解。抑制USP30活性已被证明可以促进线索和管理某些神经退行性疾病的潜在方法。 尽管线粒体和线粒体功能障碍受损与代谢相关的脂肪肝病的发病机理（MAFLD）有关，但对USP30在MAFLD病理生理学或代谢性疾病的病理生理学中的研究仍处于早期阶段。 结果，我们试图彻底评估文献，以确定USP30参与MAFLD的病理生理学，以及调节USP30活动是否可能是管理MAFLD的治疗策略。抑制USP30活性已被证明可以促进线索和管理某些神经退行性疾病的潜在方法。尽管线粒体和线粒体功能障碍受损与代谢相关的脂肪肝病的发病机理（MAFLD）有关，但对USP30在MAFLD病理生理学或代谢性疾病的病理生理学中的研究仍处于早期阶段。结果，我们试图彻底评估文献，以确定USP30参与MAFLD的病理生理学，以及调节USP30活动是否可能是管理MAFLD的治疗策略。
在Wendelstein 7-X
引言维持蛋白质稳态（蛋白质稳定）对于正常的细胞功能至关重要，并且蛋白质失调的蛋白抑制剂与许多类型的癌症有关（1-3）。蛋白质症是由未折叠的蛋白质反应（UPR）调节的，该蛋白质反应（UPR）在内质网和线粒体中被激活以减轻各种细胞应激（4-6）。线粒体UPR（UPR MT）促进细胞适应普遍的线粒体应激。线粒体特异性伴侣和蛋白酶的UPR MT作用，以主导线粒体质量控制（3，7-10）。线粒体伴侣 - 一种活性对于在线粒体中正确折叠和展开的蛋白质的折叠至关重要。两个伴侣系统，热休克蛋白60（HSP60）和线粒体HSP70（MTHSP70），促进线粒体基质（11-16）中的蛋白质折叠功能。相关，MTHSP70与HSP10（HSP60的辅助因子）合作，以促进成熟HSP60复合物的组装（17）。在哺乳动物细胞中已经鉴定出超过26个线粒体蛋白酶，其中LON肽酶1（LONP1）和酪蛋白溶解蛋白酶P（CLPP）发挥了突出作用（6）。这些蛋白酶降解
验证细胞表面蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点：我们知道什么？我们要做什么？
摘要：细胞表面蛋白酶（也称为外蛋白酶）是跨膜和膜结合酶，参与各种生理和病理过程。几个成员，最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9，通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用，已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶，试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果，但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识，并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物，其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
验证细胞表面蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点：我们知道什么？我们要做什么？
摘要：细胞表面蛋白酶（也称为外蛋白酶）是跨膜和膜结合酶，参与各种生理和病理过程。几个成员，最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9，通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用，已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶，试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果，但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识，并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物，其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
