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1个结合动力学，偏见，受体内在化和...
摘要近年来，使用肠降血糖素类似物的使用已成为一种有效的方法，可以实现2型糖尿病（T2D）患者的胰岛素分泌和体重减轻。结合和刺激多个受体的激动剂表现出了特殊的希望。然而，包括恶心和腹泻在内的关闭目标效应仍然是使用这些药物的并发症，并且越来越多地寻求具有优化的药理学特征和/或偏置信号传导的修改版本。在这里，我们描述了与胰甘氨酸样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体（GLP-1R和GIPR）结合的分子的合成和特性。HISHS-2001显示GLP-1R的亲和力增加，并且倾向于减少该受体与FDA批准的双GLP-1R/GIPR激动剂Tirzepatide的内在化和回收利用。HISHS-2001还显示出对cAMP的产生与β-arrestin 2募集的偏见明显更大。相比之下，在GLP-1R处，GαS募集较低，而GIPR则较高。对肥胖的高血糖DB/db小鼠的施用，Hishs-2001增加了循环胰岛素的增加，同时降低了体重和HBA1C，其功效与Tirzepatide的疗效相似，剂量较低。因此，HISHS-2001代表具有改进药理特征的新型双受体激动剂。
肥胖症和2型糖尿病的药理学治疗的新事态发展 - 贝隆和GLP-1受体激动剂
摘要：管理肥胖和2型糖尿病（T2DM）的指南强调了生活方式改变的重要性，包括减少热量饮食和增加体育锻炼。对于许多人来说，从长远来看，这些变化可能很难维持。药物选择已经可以治疗肥胖症，这可以帮助减少食欲和/或减少热量摄入量。基于泌尿素的肽通过G蛋白偶联受体，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的受体和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）和胰糖肽激素是胰岛素分泌和能量代理的重要调节剂。了解细胞间信号通路和炎症过程的作用对于肥胖症中有效的药理学剂的发展至关重要。GLP-1受体激动剂已成功使用，但是假定它们的有效性可能受到靶向受体的脱敏和下调的限制。越来越多的针对泌尿蛋白酶激素的新药物正在用于日常临床实践，包括口服GLP-1受体激动剂，双GLP-1/GIP受体激动剂Tirzepatide以及其他双重和三重GLP-1/GIP/GIP/GIP/Glucagon受体受体激动剂，这可能会表现出更大的影响力。此叙述性评论总结了不同降直伐其员激素的治疗作用，并在治疗T2DM和肥胖症的治疗中呈现了未来的前景。
人工智能与分子生物学...
历史上，分子生物学充满了新颖、微妙且常常引起争议的思想，最近，它继承了以多核苷酸和多肽序列形式存在的大量标准化数据。弗雷德·桑格因在开发将核心生物信息简化为一个线性维度所需的基本技术方面发挥了开创性作用而获得了两项当之无愧的诺贝尔奖。随着记录信息的爆炸式增长，生物化学家首次发现有必要熟悉数据库和提取记录相关性所需的算法，并反过来将它们很好地用于探索系统发育关系以及寻找基因及其通常有价值的产物的应用任务。人类基因组计划中对这一研究挑战的形式化为要分析的数据集和支持该研究的资金产生了新的动力。因此，DNA 序列数据库的管理一直是与分子生物学相关的计算机科学的主要吸引力，这是有充分理由的。除了可以访问大量数据的实用优点之外，序列几乎没有表示的复杂性；而知识获取任务几乎只需要执行集中的、网络连接的档案中存储序列信息的约定标准。细胞对序列的解释嵌入在比字符串匹配更复杂的环境中。必须承认，典型 DNA 双螺旋中的碱基互补规则和密码子的匹配
丙型肝炎病毒对先天免疫的抑制 (...
摘要：丙型肝炎病毒 (HCV) 是肝炎的主要病原体，也可能导致肝癌和淋巴瘤。仅在美国，慢性丙型肝炎就影响了约 240 万人。作为黄病毒科丙型肝炎病毒属的唯一成员，HCV 编码单链正义 RNA 基因组，该基因组翻译成单个大多肽，然后进行蛋白水解处理以产生单个病毒蛋白，所有这些蛋白都是最佳病毒感染所必需的。然而，细胞先天免疫，如 I 型干扰素 (IFN)，可迅速阻止病毒和其他病原体的复制，这构成了使用结合 IFN-alpha 治疗慢性丙型肝炎的基础。作为一种对策，HCV 通过利用各种基因产物（如 HCV 蛋白酶）来抑制这种形式的免疫，其主要作用是将大型病毒多聚蛋白加工成具有特定功能的单个蛋白质。 HCV 免疫抑制剂的确切数量及其作用的特异性和分子机制仍不清楚。尽管如此，逃避宿主免疫会促进 HCV 发病、慢性感染和致癌作用。本文回顾和分析了已知和假定的 HCV 编码先天免疫抑制剂，主要强调分子机制。在临床上，这些知识应该有助于合理干预和管理 HCV 感染，特别是慢性肝炎。
VA Hudson Valley Health Carey System
缩写：AAE，每1000例预期的绝对效果； ACT，主动对照试验； AE，不利事件； ACVR1，激活素A型I型； ALK2，激活素受体样激酶2；同种异体造血干细胞移植；蝙蝠，最好的疗法； BCRP，乳腺癌抗性蛋白； DB，双盲； DD，双假人；差异，差异； ECOG，东部合作肿瘤学小组； EPO，红细胞生成素；人力资源，危险比； int，中级； IPS，国际预后评分系统； Jaki，Janus激酶抑制剂； MF，骨髓纤维化； MFSAF TSS-50在骨髓纤维化症状评估表中的基线降低50％； MMB，Momelotinib； MN，跨国公司； MOA，作用机理； NE，不可估计； ni，非劣势； OATP，有机阴离子运输多肽； OL，开放标签； OS，整体生存； PLT，血小板或血小板计数； PMF，原发性骨髓纤维化； PMN，多形核白细胞； PN，周围神经病； PS，性能状态；问，建议的评分，评估，开发和评估（等级）质量评级； RBC，红细胞； RCT，随机临床试验； rux，ruxolitinib; SMF，继发性骨髓纤维化； SUP，优越性； SVR，脾脏响应； SVR-35，SVR中的基线降低35％； Ti，输血独立性； TSS，总症状评分； ULN，正常
使用噬菌体显示以选择结构，折叠和...
折叠式和展开的分子选择用于热力学稳定性的选择是最新的发展是使用噬菌体显示器来选择具有改善热力学性能的蛋白质。通常，蛋白质稳定性是生物技术应用中的关键因素，无论是在升高温度还是在37°C下在生物医学应用中延长持续时间，并且通常与蛋白质搁板寿命相关。只有只有正确折叠的完整分子，因此功能结合位点才能与固定的配体相互作用，只要非本性蛋白质典型的非特异性相互作用可以有效地选择，则该形式可以通过噬菌体显示。在这些条件下，只要没有其他突变改变结合位点，功能性配体结合的选择有利于在噬菌体上更高的多肽突变体，即噬菌体，即较高百分比的分子位于本地状态的多肽突变体。作为一个序列，使用噬菌体显示的“正常”选择始终包括正确折叠的库成员的固有选择，因此在可接受的总体属性中选择了“复合”选择。有几位研究者[16-18]指出了这种观察结果，并在一项研究[19]中进行了系统的测试并证明，其中最佳折叠和最稳定的SCFV（单链抗体片段）可以从具有识别结合常数的一组SCFV中选择，但具有不同的热力学和折叠性和折叠性质。
初级保健中触发工具的开发和验证
氨基酰基-TRNA和GTP结合的翻译伸长因子EF-TU识别核糖体的A位点密码子取决于多肽（P）和出口（E）密码子位点中存在的密码子和TRNA物种。为了了解密码子环境如何影响tRNA结合的EF-TU识别密码子识别的效率，开发了一个遗传系统，可以通过慢速翻译密码子组合选择快速翻译。选择通过慢速翻译的UCA-UAC对，两侧是Histi Dine密码子，从而在必需的TRNA Leuz的D-STEM中分离了A25G碱基取代突变体，该突变体识别UUA和UUG亮氨酸密码子。Leuz（A25G）替换允许通过包括UCA密码子在内的所有密码子对进行更快的翻译。插入。这项工作是根据trpt tRNA中的Hirsh UGA非理性抑制剂G24a突变所做的，它提供了遗传证据，即通过伸长因子TU进行的GTP后水解校对校验拟合步骤可以通过TRNA物种铰链区域中的结构相互作用来控制。我们的结果支持一个模型，在该模型中，mRNA翻译中的tRNA弯曲成分允许EF TU时间增强其区分cognate和接近同名mRNA密码子之间的tRNA相互作用的能力。
2019年和2021年国际Alport综合征研讨会
在1927年，南非医师亚瑟·塞西尔·阿尔波特（Arthur Cecil Alport）描述了一个遗传性肾脏疾病的英国家庭，比女性更严重地影响男性，有时与听力损失有关。在1961年，采用了同名名称Alport综合征。在20世纪后期发现了负责该疾病的三个基因：分别针对IV型胶原蛋白的α3，α4，α4，α4，α4，α5多肽链编码的COL4A3，COL4A4和COL4A5。这些链组装成在肾小球基底膜中形成IV型胶原蛋白的异三聚体。科学家，临床医生，患者代表及其家人以及制药公司参加了2019年10月22日至26日在意大利锡耶纳举行的2019年国际Alport综合症研讨会，以及2021年11月30日至12月30日的在线研讨会。主要主题包括：重新命名，承认需要确定能够反映相当大的临床变异性的适当术语；提高分子诊断率的策略；从单基因到二元形式的基因型 - 表型相关性；新的治疗剂和新的治疗方法；和基因疗法使用基因编辑。在锡耶纳神奇的中世纪环境中建立的特殊协作气候继续在2021年的在线研讨会上。的条件，目的是确定治愈ALPORT综合征的治疗方法。
具有双果冻的真核DNA病毒的自然史 -
门前病毒（Kingdom Bamfordvirae，Realm varidnaviria）是多种病毒的广泛组合，其相对较短的双链DNA基因组（<50 kbp）产生了由双果冻 - 双果冻 - 卷胶卷蛋白构建的二十os虫。前肿瘤动物感染所有细胞结构域的宿主，证明其古老的起源，尤其是与真核生物的七个超级组中的六个有关。前肿瘤分子包括四个主要的病毒组，即Polinton，Polinton，例如病毒（PLV），病毒噬细胞和腺毒。我们使用蛋白质结构建模和分析来表明蛋白质的DNA聚合酶（PPOLBS），polins，病毒噬细胞和细胞质线性质粒涵盖了n-终末结构域与末端蛋白（TPS）的N-末端域同源物（TPS），例如原始prd1-涉及tpectiricotic andototic artectirIdotics和eukaryotic artirIdotics artirIdotic artirIdotic artineciridotics anden tectirifiridotic toNERIFIRIDICRIDOTICSIRIATICS -ETENIRIDOTIOTICTIRIDOTOCTIOTICTIRIDS复制启动，以病毒卵巢肿瘤 - 类半胱氨酸去泛素酶（votu）结构域为由。投票域可能是导致TP从大型PPOLB多肽裂解的原因，并且在腺毒中被灭活，其中TP是单独的蛋白质。许多PLV和转囊编码了Polinton的独特衍生物 - 例如保留TP，Fotu和PPOLB聚合棕榈域的PPOLB，但缺乏外核酸酶域，而含有一个超家族1个旋转酶结构域。分析了在真核前肿瘤前胞菌中，对投票域的存在/不存在和将PPOLB用其他DNA聚合酶代替，使我们能够概述其起源和进化的完整情况。
具有双果冻的真核DNA病毒的自然史
门前病毒（Kingdom Bamfordvirae，Realm varidnaviria）是多种病毒的广泛组合，其相对较短的双链DNA基因组（<50 kbp）产生了由双果冻 - 双果冻 - 卷胶卷蛋白构建的二十os虫。前肿瘤动物感染所有细胞结构域的宿主，证明其古老的起源，尤其是与真核生物的七个超级组中的六个有关。前肿瘤分子包括四个主要的病毒组，即Polinton，Polinton，例如病毒（PLV），病毒噬细胞和腺毒。我们使用蛋白质结构建模和分析来表明蛋白质的DNA聚合酶（PPOLBS），polins，病毒噬细胞和细胞质线性质粒涵盖了n-终末结构域与末端蛋白（TPS）的N-末端域同源物（TPS），例如原始prd1-涉及tpectiricotic andototic artectirIdotics和eukaryotic artirIdotics artirIdotic artirIdotic artineciridotics anden tectirifiridotic toNERIFIRIDICRIDOTICSIRIATICS -ETENIRIDOTIOTICTIRIDOTOCTIOTICTIRIDS复制启动，以病毒卵巢肿瘤 - 类半胱氨酸去泛素酶（votu）结构域为由。投票域可能是导致TP从大型PPOLB多肽裂解的原因，并且在腺毒中被灭活，其中TP是单独的蛋白质。许多PLV和转囊编码了Polinton的独特衍生物 - 例如保留TP，Fotu和PPOLB聚合棕榈域的PPOLB，但缺乏外核酸酶域，而含有一个超家族1个旋转酶结构域。分析了在真核前肿瘤前胞菌中，对投票域的存在/不存在和将PPOLB用其他DNA聚合酶代替，使我们能够概述其起源和进化的完整情况。