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在敲除斑马鱼线中揭示Presenilin 2的功能，以将光线放入阿尔茨海默氏病发病机理
摘要：Persenilin 2（PS2）中的突变与遗传性阿尔茨海默氏病（AD）的发展有因果关系。除了作为γ-分泌酶复合物的一部分的作用外，作为单个蛋白质的哺乳动物PS2在越来越多的细胞过程中也涉及到AD的越来越多的细胞过程。为了获得对PS2（DYS）函数的更多见解，我们已经生成了Presenilin2（PSEN2）基因敲除斑马鱼线。我们发现，在早期发育阶段，蛋白质的不存在并未明显影响凹口信号传导，这表明PSEN2在γ-分泌酶介导的Notch处理中具有可分配作用。相反，PSEN2的丧失会引起对幼虫刺激的夸张运动反应，斑马纤维神经元中的ER-线粒体接触减少，并增加了基底自噬。此外，由于其急性下调在斑马纤维感觉神经元中的体内细胞器中降低，因此该蛋白与线粒体轴突转运有关。重要的是，蛋白质的人类广告连接突变体的表达增加了这一至关重要的过程。总的来说，我们的结果证实了斑马鱼作为一个很好的模型生物体，用于研究PS2在体内的功能，代表了一种表征新的AD链接有缺陷的细胞途径的替代工具，并测试了可能的校正药物。
阿尔茨海默氏病的基因检测
患有早期家庭AD的个体（即65岁之前，但最早30岁）构成了一小部分AD患者。可能显示出常染色体的遗传模式。在受影响的家族中已经鉴定出三个基因的致病突变：淀粉样蛋白β前体蛋白基因（APP），Presenilin 1（PSEN1）基因和Presenilin 2（PSEN 2）基因。APP和PSEN1致病变异具有100％的其他原因死亡，而PSEN 2具有95％的渗透率。这些基因中的各种变体与AD相关。 PSEN1中的变体似乎是最常见的。虽然只有3％–5％的AD患者患有早期疾病，但在这些患者中，已确定了多达70％或更多的病原变异。可识别的遗传变异是AD的罕见原因。
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两次使用抗淀粉样肽抗体的III期临床试验已达到其主要目标，即阿尔茨海默氏病（AD）进展的放缓。然而，抗体治疗可能不是预防AD的最佳治疗方式，正如我们将在早期被称为“γ-泌尿酶调节剂”（GSM）的小分子的背景下讨论。我们在这里回顾了γ-分泌酶的结构，功能和病理生物学，重点是Presenilin基因中的突变如何导致早发性AD。在生成以与致病性早期突变相反的方式产生的化合物中取得了显着进步：它们稳定了蛋白酶 - 基底络合物，从而增加了底物裂解的功能并改变了产生的β肽的尺寸光谱。我们提出了术语“γ-分泌酶变构稳定剂”（GSA），以将这些化合物与GSM的异质类别区分开。从理论上讲，GSA代表了一种预防淀粉样蛋白沉积的精确医学方法，因为它们特异性地靶向了综合细胞生物信号机制中的离散方面，该方面启动了导致阿尔茨海默氏病的病态过程。
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家族性阿尔茨海默氏症疾病（FAD）的常染色体显性形式是由淀粉样蛋白前光体蛋白（APP）基因的突变以及编码Presenilin 1或Presenilin 2的基因的突变引起的。同时，有证据表明，增加的氧化应激可能在瑞典时尚的快速发展中起着至关重要的作用。在这里，我们研究了 - 淀粉样蛋白前体蛋白对PC12细胞中氧化应激的细胞死亡机制的瑞典双突变（K670m/N671L）的影响。Western印迹分析和caspase底物的裂解研究在包含瑞典APP突变的细胞中用过氧化氢处理后，执行者caspase 3的活性升高。这种升高的活性是固有和外部凋亡途径的激活增强的结果，包括caspase 2和caspase 8的激活。此外，我们观察到通过保护线粒体功能障碍和降低caspase 9活性的JNK抑制剂SP600125（SP600125）对JNK途径的激活和凋亡的激活增强。我们的发现提供了证据，表明在幼年时代，大量的神经退行性因素可能是由于氧化应激水平升高而激活不同凋亡路径的脆弱性，因此神经元的脆弱性增加。
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阿尔茨海默氏病（AD）的特征是痴呆症诊断前的嗅觉和嗅觉病理缺陷。在这里，我们分析了含有常染色体显性presenilin presenilin 1 E280A突变的家族性AD（FAD）个体的嗅球（OB）和小块（OT）中的差异基因和蛋白表达。与对照组相比，FAD OT在高和低髓鞘区域的β-淀粉样蛋白（Aβ）和CD68的免疫染色增加，并且在高髓层地区的IBA1免疫染色增加。在FAD样品中，RNA测序显示：（1）OB中的病毒感染； （2）OT的炎症，该炎症是通过内嗅皮层从OB到海马的，这是学习和记忆必不可少的大脑区域； （3）少突胶质细胞变形转录本。有趣的是，空间蛋白质组学分析证实了FAD个体OT中的髓鞘变化，这意味着OB和海马之间的通信功能障碍。这些发现增加了嗅觉系统的病毒感染以及相关的炎症和相关的炎症和失调可能破坏海马功能，从而有助于加速FAD进展。
阿尔茨海默氏病的基因检测
描述/背景阿尔茨海默氏病（AD）是老年患者痴呆症的最常见原因。早期的AD广告少得多，但可能发生在非善良的个体中。对于晚发的AD，家庭中存在风险的一部分，这表明遗传因素的贡献。早期发作阿尔茨海默氏症具有家庭风险的强大组成部分，家庭聚集在家庭中，因此表明是遗传性疾病的变体。广告通常与家族史有关； 40％的AD患者至少有一个受苦的一级亲戚。许多基因与晚期AD相关，而染色体1、14和21中的变体与早期发作家族性AD有关。1个遗传变异者早期发作家族性AD（即65岁之前但最早30岁）的个体构成了一小部分AD患者。可能显示出常染色体的遗传模式。在受影响的家族中已经鉴定出3种基因中的致病变异：淀粉样蛋白β前体蛋白基因（APP），Presenilin 1（PSEN1）基因和Presenilin 2（PSEN2）基因。APP和PSEN1变体的其他原因没有100％的渗透率，而PSEN2具有95％的渗透率。这些基因中的各种变体与AD相关。 PSEN1中的变体似乎是最常见的。虽然只有3％至5％的AD患者患有早期发作疾病，但在这些患者中，已确定了多达70％或更多的患者。可识别的遗传变异是AD的罕见原因。psen1和在罕见的患者中对APOE 4等位基因进行了apoE 4等位基因在患有早期发作AD的罕见患者中的APP，PSEN1或PSEN2变体中进行了研究，以帮助诊断出患有AD的症状或一种症状的患者，一种用于AD的症状技术，可用于评估AD的症状技术，以评估广告的家庭病史。
亲脂蛋白受体通过降低果蝇脑的PSN表达降低引起的神经变性
Presenilin（PSEN）基因中的突变是早期发作家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的最常见原因。在细胞培养，体外生化系统和敲除小鼠中的研究表明，PSEN突变是功能丧失突变，损害了γ-泌尿酶活性。小鼠遗传分析强调了presenilin（PS）在学习和记忆，突触可塑性和神经递质释放以及神经元存活中的重要性，而果蝇研究进一步证明了PS在老化过程中PS在神经元存活中的进化作用。然而，在神经元存活中与PS相互作用的分子途径尚不清楚。为了调节PS依赖性神经元存活的遗传修饰符，我们开发了一种新的果蝇PSN模型，该模型表现出年龄依赖性神经变性和凋亡的增加。经过生物信息学分析，我们使用PSN KD模型中的两个独立的RNAi系在神经元中的每个基因的选择性敲低（KD）测试了排名最高的候选基因。有趣的是，在脂质转运和代谢中，增强PSN KD蝇中神经退行性的9个基因中有4个。具体而言，LPR1和LPR2的神经元特异性KD急剧恶化了PSN KD蝇中的神经退行性，LPR1或LPR2的过表达不会减轻PSN KD KD诱导的神经变性。此外，仅LPR1或LPR2 KD也会导致神经退行性，凋亡增加，攀爬缺陷和寿命缩短。这些发现表明，LPRS调节了依赖PSN的神经元存活，对于衰老大脑的神经元完整性至关重要。最后，LPR1和LPR2的杂合缺失或LPR1或LPR2的纯合缺失类似导致PSN KD Flies中的年龄依赖性神经变性，并进一步加剧神经变性。
研究文章通过调节微生物群 - 脑轴
微生物群 - 脑轴的抽象干扰可能有助于阿尔茨海默氏病的发展。镁l-硫盐最近被发现对老年和阿尔茨海默氏病模型小鼠的学习和记忆具有保护作用。然而，镁l-硫酸镁对阿尔茨海默氏病肠道菌群的影响尚不清楚。以前，我们报道说，镁l-硫代酯治疗改善了阿尔茨海默氏病模型小鼠的双转基因系中的氧化应激和炎症减少，表达淀粉样蛋白-β前体蛋白质和突变体人类presenilin Presenilin 1（App/ps1）。在这里，我们在类似的小鼠模型中进行了16S rRNA扩增子测序和液相色谱质量光谱法，以分析镁l-三 - 苏酸盐暴露后的微生物组和血清代谢组的变化。镁l-硫代盐调节了肠道菌群中三个属的丰度，减少了同种球菌，并增加了双歧杆菌和曲霉杆菌。我们还发现，镁 - 硫酸镁调节的血清中的差分代谢产物富含与神经退行性疾病相关的各种途径。在肠道紧密连接蛋白上的蛋白质印迹检测（Zona occludens 1，occludin和claudin-5）表明镁l-硫代苯甲酸镁修复了APP/PS1小鼠的肠屏障功能障碍。这些发现表明，镁l-硫酸镁可以通过模型小鼠中的微生物群 - 脑轴降低阿尔茨海默氏病的临床表现，从而为阿尔茨海默氏病的临床治疗提供了实验基础。关键词：阿尔茨海默氏病； APP/PS1双转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型；炎;肠屏障功能障碍；镁l-硫酸镁;微生物组；微生物群 - 脑轴；氧化应激；血清代谢物
VWA2中纯合子和复合杂合的错义突变对阿尔茨海默氏病的贡献
阿尔茨海默氏病是对家族和零星患者的早期（65岁）和晚期（> 65岁）的神经退行性痴呆症的诊断。3种常染色体显性阿尔茨海默氏症基因中的因果突变，即淀粉样蛋白前体蛋白（APP），Presenilin 1（PSEN1）和Presenilin 2（PSEN2），仅解释了5％E 10％E 10％的早期患者，使大多数患者遗传均未解决。为了发现潜在的遗传学缺失，我们使用了17例早期发病患者的全基因组测序数据，该数据有据可查的阿尔茨海默氏病临床诊断。在发现组中，平均发作年龄为55.71 6.83岁（范围37 E 65）。六名患者患有脑尸检和神经疾病，确认了阿尔茨海默氏病。对一名患者识别的遗传数据的分析是von willebrand因子A含有2个基因的域（VWA2）的同伴P.V366M的错义突变（VWA2）。在阿尔茨海默氏病患者队列中对VWA2编码区域的重新判处来自Flanders-Belgium（N¼1148），包括152例早期和996例晚期患者，确定了1个早期和3例晚期患者的额外纯合和复合杂合的杂合杂质性突变。等位基因共享分析在复合杂合VWA2突变载体之间识别出常见的单倍型，这表明共享祖先。总体而言，我们鉴定了5个纯合或复合杂合的错义突变（5/1165; 0.43％）的患者载体，早期（2/169; 1.18％）和3例患者在晚期发作（3/996; 0.30％）患者。2020 Elsevier Inc.保留所有权利。患者中纯合和复合杂合的错义突变的频率高于根据其组合单位等位基因计算得出的频率的预期。纯合/复合杂合的错义突变携带者都没有常染色体显性阿尔茨海默氏病的家族史。我们的发现表明，VWA2中的纯合和复合杂合的错义突变可能有助于偶发患者患阿尔茨海默氏病的风险。
在尸体后阿尔茨海默氏病脑中单个淀粉样蛋白斑块水平的空间神经脂肪组学
摘要：脂质失调与阿尔茨海默氏病（AD）病理有关。转基因AD小鼠模型中淀粉样β（Aβ）斑块病理学的化学分析表明，在β斑块病理学直接接近的微环境中，微环境发生了变化。在小鼠研究中，还报道了与β病理学之间的结构多态性相关的脂质模式的差异，例如弥漫，未成熟和成熟的纤维骨料。迄今为止，尚未对人AD组织的神经脂质微环境变化进行全面分析。Here, for the first time, we leverage matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI) through a high- speed and spatial resolution commercial time-of-light instrument, as well as a high- mass-resolution in-house-developed orbitrap system to characterize the lipid microenvironment in postmortem human brain tissue from AD patients carrying Presenilin 1导致AD家族形式的突变（PSEN1）（FAD）。对单个Aβ斑块的空间解决的MSI数据进行询问，使我们能够从富含和耗尽Aβ沉积物的不同子类中验证近40种鞘脂和磷脂物种。其中包括单胞菌 - 旋转酶（GM），神经酰胺单己糖苷（己糖），神经酰胺1-磷酸盐（CERP），神经酰胺磷酸乙醇胺结合物（PE-CER），硫酸磷脂剂（ST），以及磷脂酰糖苷（pi），磷酸酯酸（磷脂酸）（磷酸酯）（磷酸酯）（磷酸化）（磷酸酯） （包括抒情形式）。的确，许多鞘脂种类与先前在转基因AD小鼠模型中看到的物种重叠。有趣的是，与动物研究相比，我们观察到含有蛛网膜酸（AA）的PE和PI物种的定位水平增加。这些发现高度相关，这是人类脂质微环境中与β斑块病理相关的改变。他们为开发潜在的脂质生物标志物的发展提供了基础，以对人类特异性分子途径改变的洞察力进行洞察力。关键词：阿尔茨海默氏病，β-淀粉样蛋白，牙菌病，神经脂肪组学，质谱成像，老年蛋白1■简介