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使用无监督机器学习揭示进行性核上性麻痹的萎缩时空模式
我们的队列包括 426 例进行性核上性麻痹病例，其中 367 例至少接受过一次随访扫描，另 290 例为对照。在进行性核上性麻痹病例中，357 例临床诊断为进行性核上性麻痹 - 理查森综合征，52 例为进行性核上性麻痹 - 皮质变异（进行性核上性麻痹 - 额叶、进行性核上性麻痹 - 言语/语言或进行性核上性麻痹 - 皮质基底节），17 例为进行性核上性麻痹 - 皮质下变异（进行性核上性麻痹 - 帕金森病或进行性核上性麻痹 - 进行性步态冻结）。亚型和分期推断应用于从基线结构（T1 加权）MRI 扫描中提取的体积 MRI 特征，然后用于对随访扫描进行亚型和分期。随访中的亚型和分期用于验证亚型和分期分配的纵向一致性。我们进一步比较了每种亚型的临床表型，以深入了解进行性核上性麻痹病理、萎缩模式和临床表现之间的关系。
开发用于欧洲进行性脑部疾病的量身定制的剪接开关寡核苷酸：开发，调节和实施注意事项
1荷兰RNA治疗学中心和人类遗传学部，莱顿大学医学中心，2333 Za Leiden，荷兰2 1 1突变1医学，72076Tübingen，德国3药物评估委员会，3531 AH utrecht，荷兰4个动物和转型室，NETHER UNIASION CENTRY，LEDIDEN CEMERE，23333333333333。海德堡大学医学中心神经病学系神经退行性疾病，德国海德堡69120 69120 HEIDELBERG 6神经病学中心和赫尔蒂临床脑研究所，图宾根72076Tübingen，德国72076Tübingen，72076Tübingen，72076德国图宾根，德国8个德国神经退行性疾病中心（DZNE），德国72076Tübingen9，tübingen大学医学遗传学和应用基因组学研究所，德国大学72076Tübingen，德国10个罕见疾病中心，塔特宾根大学医院，德国大学医院72076Tübingen，11欧贝恩，欧贝尼，11欧贝恩，<
大肠杆菌血清型O157：H7的生理和转录组分析响应鼠李菜脂治疗
1荷兰RNA治疗学中心和人类遗传学部，莱顿大学医学中心，2333 Za Leiden，荷兰2 1 1突变1医学，72076Tübingen，德国3药物评估委员会，3531 AH utrecht，荷兰4个动物和转型室，NETHER UNIASION CENTRY，LEDIDEN CEMERE，23333333333333。海德堡大学医学中心神经病学系神经退行性疾病，德国海德堡69120 69120 HEIDELBERG 6神经病学中心和赫尔蒂临床脑研究所，图宾根72076Tübingen，德国72076Tübingen，72076Tübingen，72076德国图宾根，德国8个德国神经退行性疾病中心（DZNE），德国72076Tübingen9，tübingen大学医学遗传学和应用基因组学研究所，德国大学72076Tübingen，德国10个罕见疾病中心，塔特宾根大学医院，德国大学医院72076Tübingen，11欧贝恩，欧贝尼，11欧贝恩，<
开发用于欧洲进行性脑部疾病的量身定制的剪接开关寡核苷酸：开发，调节和实施注意事项
1荷兰RNA治疗学中心和人类遗传学部，莱顿大学医学中心，2333 Za Leiden，荷兰2 1 1突变1医学，72076Tübingen，德国3药物评估委员会，3531 AH utrecht，荷兰4个动物和转型室，NETHER UNIASION CENTRY，LEDIDEN CEMERE，23333333333333。海德堡大学医学中心神经病学系神经退行性疾病，德国海德堡69120 69120 HEIDELBERG 6神经病学中心和赫尔蒂临床脑研究所，图宾根72076Tübingen，德国72076Tübingen，72076Tübingen，72076德国图宾根，德国8个德国神经退行性疾病中心（DZNE），德国72076Tübingen9，tübingen大学医学遗传学和应用基因组学研究所，德国大学72076Tübingen，德国10个罕见疾病中心，塔特宾根大学医院，德国大学医院72076Tübingen，11欧贝恩，欧贝尼，11欧贝恩，<
Story Clay Park 是一个先进的社会生态住宅...
TRESOC 和 CLT 打算通过以较低的价格提供绿色电力，最大限度地提高太阳能光伏的现场使用率，并尽量减少居民的账单。通过这种方式，以及使用现场热存储，居民可以优化对当地可再生电力（以低于市场价格的补贴成本）的使用，而不是电网进口电力。这对于居住在经济适用房的低收入居民来说尤其重要。当太阳能光伏无法满足需求时，TRESOC 将从绿色能源供应商那里购买批发电力。任何剩余电力都将用于电动汽车充电或出售给电网。
microRNA 处理器 DROSHA 是一种严重进行性神经系统疾病的候选基因
DROSHA 编码的核糖核酸酶是微处理器复合体的亚基，参与微小 RNA（miRNA）生物发生的第一步。到目前为止，DROSHA 尚未与孟德尔疾病相关联。在这里，我们描述了两个患有严重智力障碍、癫痫、白质萎缩、小头畸形和畸形特征的个体，他们携带有害的 DROSHA 从头杂合变异。DROSHA 受限于错义变异，并且对功能丧失有中等程度的不耐受性（o/e = 0.24）。果蝇直系同源物 drosha 的缺失会导致三龄幼虫发育停滞和死亡，脑尺寸严重缩小，幼虫成虫盘丢失。眼克隆中 drosha 的缺失会导致成年果蝇的眼睛小而粗糙。已识别的 DROSHA 变体之一 (p.Asp1219Gly) 在果蝇中表现为强烈的功能丧失等位基因，而另一个变体 (p.Arg1342Trp) 在我们的检测中危害较小。在线虫中，在相当于线虫的残基处模拟 p.Asp1219Gly 变体的敲入会导致 miRNA 表达丧失和异时性，这是 miRNA 丧失的一种表型特征。总之，我们的数据显示，根据模型生物的功能研究，本文所述个体中发现的 DROSHA 变体具有危害性，并且可能是涉及神经系统的严重表型的根本原因。
在第三个孕期中C肽的重新出现在1型糖尿病妊娠中：胰腺再生还是胎儿过度胰岛素？
进行性核上麻痹的最常见临床表型是理查森综合征，其特征是左旋多巴无反应的对称性帕金森氏症，垂直的垂直上近核凝视性麻痹，早次跌倒和认知障碍。确定进行性核能性麻痹的脑萎缩序列可以提供对疾病进展机制的重要见解，并指导患者的层次和监测临床试验。我们使用了基于概率事件的模型，该模型适用于大型国际队列中的横截面结构MRI扫描，以确定临床诊断的进行性上核上麻痹的脑萎缩序列。在研究中，总共有341名理查森综合症（255个有12个月的随访成像）和260个对照。我们使用了12个月的随访MRI扫描以及经过验证的临床评分评分（进行性超核瘫痪评分量表）的组合，以证明基于事件的模型的分期系统的纵向一致性和实用性。基于事件的模型估计，最早的萎缩发生在脑干和皮层下区域，随后尾部尾部尾部进入了小脑小脑花梗和深小脑核，并呈上质皮质。皮质萎缩的序列沿后方向前进，然后从岛块，然后是额叶，然后扩散到颞叶，顶壁和最终的枕叶。这种体内订购与进行性核上麻痹后验尸后神经病理学分期相一致，并且在交叉验证下非常健壮。使用来自12个月的随访扫描中的纵向信息，我们证明了受试者在此时间间隔内移动到后期，从而支持模型的有效性。此外，临床严重程度（进行性超核瘫痪评分量表）和疾病持续时间均与预测的基于事件的模型阶段显着相关（P，0.01）。我们的结果提供了对进行性上核瘫痪性麻痹的萎缩进展顺序的新见解，并提供了潜在的实用性，可以在基于疾病阶段和轨道疾病进展的临床试验中对患有这种疾病的人进行分层。
进行性核上性麻痹脑容量变化的数据驱动模型
进行性核上性麻痹最常见的临床表型是理查森综合征，其特征是对左旋多巴无反应的对称性帕金森病，伴有垂直核上性凝视麻痹、早期跌倒和认知障碍。目前尚无对进行性核上性麻痹疾病病理生理学完整序列的详细了解。确定进行性核上性麻痹的脑萎缩序列可以为疾病进展机制提供重要见解，并指导患者分层和临床试验监测。我们将基于事件的概率模型应用于大型国际队列的横断面结构 MRI 扫描，以确定临床诊断的进行性核上性麻痹理查森综合征的脑萎缩序列。共有 341 名理查森综合征患者（其中 255 人接受了 12 个月的随访影像学检查）和 260 名对照者被纳入研究。我们结合使用了 12 个月的随访 MRI 扫描和经过验证的临床评分（进行性核上性麻痹评分量表）来证明基于事件的模型分期系统的纵向一致性和实用性。基于事件的模型估计最早的萎缩发生在脑干和皮质下区域，然后向尾部进展到小脑上脚和小脑深部核，并向前端进展到皮质。皮质萎缩的顺序从前到后，从岛叶开始，然后是额叶，最后扩散到颞叶、顶叶，最后是枕叶。这种体内顺序与进行性核上性麻痹的死后神经病理学分期相符，并且在交叉验证下是稳健的。利用 12 个月随访扫描的纵向信息，我们证明受试者在此时间间隔内持续进入后期阶段，支持了该模型的有效性。此外，临床严重程度（进行性核上性麻痹评分量表）和疾病持续时间与预测的受试者基于事件的模型阶段显著相关（P ，0.01）。我们的研究结果为进行性核上性麻痹的萎缩进展顺序提供了新的见解，并提供了潜在的实用性，可根据疾病阶段对进入临床试验的此病患者进行分层，以及跟踪疾病进展。
Lewy身体痴呆症，阿尔茨海默氏病，额颞痴呆和进行性性上核麻痹
抽象目的这项纵向研究比较了对照组，阿尔茨海默氏病（AD）患者，Lewy体内痴呆（LBD），额叶痴呆症（FTD）和渐进性上核PALSY（PSP），将新兴的血浆生物标志物与对照组，阿尔茨海默氏病（AD）患者之间的神经退行性疾病进行了比较。方法在苏氨酸-181（p-TAU181），淀粉样β（αβ）42，Aβ40，神经丝（NFL）和神经胶质纤维纤维酸性蛋白（GFAP）中使用高度敏感的单个分子ImmunoAse（Simem immunoAs）（Simole ImmunoAse）（跨三个分子ImmunoAse）（in simem immunoAse）（in simem immunoAse）测量3个跨度（GFAP） （对照= 73，淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍（MCI+）和AD痴呆= 63，LBD = 117，FTD = 28，PSP = 19）。LBD参与者已知正电子发射断层扫描（PET）-Aβ状态。与所有其他组相比，MCI+AD中P-TAU181的结果升高。与对照和FTD相比，MCI+AD中的Aβ42/40较低。 与对照组相比，所有痴呆症中的 nfl均升高，而在MCI+AD和LBD中GFAP升高。 等离子生物标志物可以在MCI+AD和对照组，FTD和PSP之间进行分类，但具有很高的精度，但在将MCI+AD与LBD区分开的能力有限。 比较PET-Aβ阳性和负LBD时，在血浆生物标志物的水平中未检测到差异。 p-TAU181，NFL和GFAP与疾病特异性模式的基线和纵向认知下降有关。 结论这项大型研究表明了血浆生物标志物在区分不同痴呆症患者以及监测纵向变化方面的作用。 NFL在所有痴呆症组中均升高，而GFAP在MCI+AD和LBD中均升高。Aβ42/40较低。nfl均升高，而在MCI+AD和LBD中GFAP升高。等离子生物标志物可以在MCI+AD和对照组，FTD和PSP之间进行分类，但具有很高的精度，但在将MCI+AD与LBD区分开的能力有限。比较PET-Aβ阳性和负LBD时，在血浆生物标志物的水平中未检测到差异。p-TAU181，NFL和GFAP与疾病特异性模式的基线和纵向认知下降有关。结论这项大型研究表明了血浆生物标志物在区分不同痴呆症患者以及监测纵向变化方面的作用。NFL在所有痴呆症组中均升高，而GFAP在MCI+AD和LBD中均升高。我们确认P-TAU181在MCI+AD中升高，而对照组，FTD和PSP升高，但在MCI+AD和LBD之间的分类或检测LBD中淀粉样蛋白脑病理学的分类中较少。
模块化基因共表达网络分析揭示阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹背后的分子通路
全面了解神经退行性疾病不同阶段所涉及的病理机制是预防和改善疾病治疗的关键。患病大脑中的基因表达改变是有关受病理影响的生物过程的潜在信息来源。在这项工作中，我们对被诊断为阿尔茨海默病 (AD) 或进行性核上性麻痹 (PSP) 的人类患者与淀粉样变性和 tau 蛋白病的动物模型大脑中的基因表达改变进行了系统比较。使用系统生物学方法揭示与基因表达改变相关的生物过程，我们可以精确地指出与 tau 蛋白病/PSP 和淀粉样变性/AD 更密切相关的过程。我们发现与免疫炎症反应相关的基因表达改变在年轻人中占主导地位，而与突触传递相关的基因表达改变主要在老年 AD 患者中观察到。然而，在 PSP 中，与免疫炎症反应和突触传递相关的变化重叠。在 AD 和 PSP 大脑中观察到的这两种不同模式分别在淀粉样变性和 tau 蛋白病的动物模型中得到了很好的再现。此外，在 AD 中，而不是在 PSP 或动物模型中，与 RNA 剪接相关的基因表达改变非常普遍，而与髓鞘形成相关的基因表达改变在 AD 和 PSP 中都很丰富，但在动物模型中却没有。最后，我们在细胞类型特异性共表达模块中确定了 12 个 AD 和 4 个 PSP 遗传风险因素，从而有助于揭示这些基因在发病机制中的可能作用。总之，这项工作有助于揭示受淀粉样蛋白和 tau 病理影响的潜在生物学过程以及它们如何导致 AD 和 PSP 的发病机制。