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评估网络物理系统以平衡维护更换政策并优化飞机资产的长期平均成本
摘要：许多飞机资产都受预防性（计划内）和纠正性（非计划内）更换政策的约束，以确保足够的可靠性和可用性。问题在于，特别是对于大量存在的资产，预防性更换任务通常涉及从飞机上移除整个资产群体，而不管之前是否有任何资产在纠正性基础上被替换过。为了避免与过早移除资产相关的成本，本研究评估了使用网络物理系统方法管理已识别的飞机资产。这种方法建立在已在航空维护环境中实施和部署的工业架构之上。本研究概述了基于网络物理的资产识别如何促进平衡维护更换政策，以优化单位时间的长期平均成本。提出了一个数学模型，并使用工业数据验证了建议的方法。
母体剥夺和牛奶的替代影响正在发育中的羔羊脑中灰色和白质的完整性
侵略性，以及一般的刻板印象行为，例如非果实哺乳，头部打击或自我伤害（Latham＆Mason，2008）。母亲剥夺的这些影响可能是由于缺乏社会模型（即母亲（Fleming等，2002））以及缺乏母乳作为生物活性因素的来源（Bernstein＆Hinde，2016年）而同时导致的。然而，挑战不是要隔离一个因素（母亲或牛奶）的影响，而是考虑“同样重要的母亲和非母性变量之间的动态相互作用”（Tang等，2014）。在绵羊（ovis aries）中，一种早熟的物种，很难将母体剥夺的影响与配方奶粉喂养的影响分解。每个都影响婴儿的发育。母乳和她的羔羊之间的互惠母亲 - 在生命的前12小时发生。它主要基于气味线索，其特点是对每个伴侣的个人认识和母亲和她自己的婴儿之间的护理排他性（Nowak等，1997，2011; Nowak＆Poindron，2006）。在这种情况下，母亲对于羔羊的发育至关重要，这并不奇怪。但是，无母亲的饲养通常用于常规乳制品耕作，或者在其他情况下，如果母亲是非母亲，则羔羊过多或患有乳腺炎。尽管在绵羊种植方面具有普遍的做法，但涉及母亲剥夺，牛奶替代或早期断奶的早期饲养条件的影响会影响广泛的功能和行为。这些研究证明了母亲的剥夺和结束 -出生时，由于从母亲到羔羊的被动免疫转移，初乳对羔羊的生存很重要（Hernández-Castellano等，2015; Khan＆Ahmad，1997; Nowak＆Poindron，2006年）。与富含母体和商业奶的混合物相比，用商业牛奶替代品喂食的羔羊的免疫反应改变了（Sevi等，1999）。然而，在出生后几天被剥夺了母亲，而不是出生时，羔羊可以进入初乳，并大大降低了对免疫反应的影响，特别是如果随后用母羊的牛奶喂养（Napolitano，2003; Napolitano等，1995年）。在生命的头几周里，母亲是一个社会示威者的关键作用，影响了喂养的建立（Black-Rubio等，2007； Saint-Dizier等，2007; Thorhallsdottir等，1990）和双胞胎之间的社会偏好（Ligout＆Porter，2004）或Appeasepe fy（Ligout＆Porter，2004）或appeaseme ty Al caregiv al Al al Al an。 ）。从长远来看，母亲的缺失对男性羔羊的性行为表达产生了负面影响（Damián等，2015，2018）。情感反应性在社会隔离环境中通过皮质醇血浆水平和行为反应评估，也受到母性剥夺的影响（Napoli- Tano，2003; Napolitano等，2002; Sevi等，1999）。另外，还报道了内分泌不平衡的性行为行为（Damián等，2015，2018），婴儿依恋（Gaudin等，2018）或营养（Berry等，2016）。
通过CRISPR-CAS9在人类气道干细胞中靶向更换全长CFTR，以用于内源性基因座的PAN-MONT校正
囊性纤维化（CF）是一种由CF跨膜诱导调节剂（CFTR）蛋白的产生和/或功能受损引起的单基因疾病。尽管我们先前已经显示出对最常见的致病突变的校正，但整个CF基因中还有许多其他致病突变。精确插入CFTR cDNA的自体气道干细胞疗法，无论因果突变如何，几乎所有CF的CFTR基因座都可以为几乎所有CF papentent摄取耐用的治疗方法。在这里，我们使用CRISPR-CAS9和两个与CFTR cDNA的两半相关的病毒（AAVS），在上部机构干细胞（UABCS）和人类bronthial Checepselial Chial Chirial Chips（Hymanthial Chialical Clonial Clonial Clonial Clonial Chilial Chialial Clial Cyselial Chillial Cyselial Chirial Chirial Chillial Clyeclial）（Huncseps）（TCD19）和截断的CD19（TCD19），顺序插入完整的CFTR cDNA（TCD19）。从11个不同的CF供体中获得60％至80％的TCD19 + UABC和HBEC，并从11个不同的CF供体中获得60％ - 80％的TCD19 + UABC和HBEC。在空气界面上培养的分化上皮单层显示出恢复的CFTR函数，在非CF对照中占CFTR函数的70％。因此，我们的研究可以为几乎所有CF患者（包括无法使用最近批准的调节剂疗法治疗的患者）开发治疗。
利用双主编辑和位点特异性重组酶进行可编程大片段 DNA 删除、替换、整合和反转
。CC-BY-NC 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 11 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.11.01.466790 doi：bioRxiv 预印本
用于种群更替的自主基因驱动
摘要 基因驱动蚊子种群替换是控制疟疾的有前途的工具。然而，目前还没有明确的途径可以在疟疾流行国家安全地测试此类工具。缺乏与感染相关的组织的特征明确的启动子和监管障碍是设计和使用此类工具的进一步障碍。在这里，我们探讨了如何对内源性蚊子基因进行最小限度的遗传修饰，将其直接转化为非自主基因驱动，而不会破坏其表达。我们利用疟疾媒介冈比亚按蚊的三个中肠特异性基因座的天然调控序列来承载原型抗疟分子和编码在人工内含子内的指导 RNA，以支持有效的基因驱动。我们评估了这些修饰干扰恶性疟原虫发育的倾向及其对适应性的影响。由于其固有的简单性和被动驱动模式，这些特性可以成为可接受的疟疾根除基因驱动测试途径的一部分。
敏感电子元件扫描声学显微镜分析中水作为耦合介质的替代
如今，扫描声学显微镜 (SAM) 已成为电子元件和组件中无损质量评估和缺陷识别的标准手段。航空航天工业中所谓的飞行模型部件就是一个特殊的例子。这些集成到卫星、宇宙飞船或飞机中的部件需要经过大量测试才能达到高可靠性。然而，每次 SAM 测试都需要将部件浸入去离子水中，这可能被视为污染物。在理想情况下，使用的耦合液应该已经是部件标准“生命周期”的一部分，包括制造、测试和筛选。自然的候选者是异丙醇（用于清洁）和氟碳液体，例如 Fluorinert ™ FC-43、Galden ® D02 和 Galden ® HT80（用于按照 MIL-STD-750 和 MIL-STD-883 标准进行密封测试），尽管它们存在已知缺点，例如异丙醇易蒸发且可能危害人体健康。文献中关于使用这些液体作为声耦合液的信息很少。甚至用于理论适用性评估的关键参数，例如声速或衰减常数，也仅部分已知（参见表 1 和表 4 中缺失的文献参考）。对于标准耦合液体水，在 0 °C 至 100 °C 的温度下的声速值是众所周知的 [ 1 ]。对于异丙醇和 FC-43，已经发表了一些研究，并报告了 20°C 时的声速值 [ 2 , 3 ]（见表 1）。据我们所知，没有关于 D02 和 HT80 的文献数据。20°C 时无空气蒸馏水的声音衰减为 α /
皮肤狼疮的喹乳蛋白的候选药物替代品
简介皮肤红斑狼疮（CLE）是一种自身免疫性皮肤病，可以作为孤立的疾病或SLE的一部分呈现。CLE病变可能是毁容和痛苦的，并且会给CLE患者带来心理和身体困扰。1第一个现代cle疗法是抗疟疾。最初用于预防疟疾的医生在1950年代注意到了其抗炎特性，并开始使用羟基氯喹，Chlo- roququine和Quinacrine治疗包括CLE在内的多种自发症。quinarcine最常用作对羟氯喹反应不足或氯喹反应不足的CLE患者的辅助治疗（息酸是奎诺克林的同义指定）。quinacrine被视为一种辅助治疗，因为它不会导致视网膜病变的风险增加，并且需要最少的监测。2它已证明有效治疗CLE。3 4 Quina-rine抑制促炎细胞因子的肿瘤坏死因子α和单核细胞和髓样树突状细胞的干扰素α，并可能以与其他抗体不同的方式作用于Toll样受体。5 6因此，除了添加效应外，喹分可能还为
水稻中靶向、高效的序列插入和替换
CRISPR–Cas9 方法已被用于在植物中产生随机插入和缺失、大量缺失、短序列的靶向插入或替换以及精确的碱基变化 1 – 7 。然而，用于功能基因组学研究和作物性状改良所需的长序列和基因的靶向插入或替换的通用方法很少，并且很大程度上取决于选择标记的使用 8 – 11 。基于在哺乳动物细胞中开发的方法 12 ，我们利用化学修饰的供体 DNA 和 CRISPR–Cas9 将长达 2,049 个碱基对 (bp) 的序列（包括增强子和启动子）插入水稻基因组，效率为 25%。我们还报道了一种依赖于同源性定向修复、化学修饰的供体 DNA 和目标位点串联重复序列的基因替换方法，以 6.1% 的效率实现了长达 130 bp 的序列的替换。在哺乳动物细胞中，使用平端的、5'-磷酸化的双链寡脱氧核苷酸 (dsODN)，在两条 DNA 链的 5' 和 3' 端带有两个硫代磷酸酯键，可导致寡脱氧核苷酸 12 的强有力靶向整合。硫代磷酸酯键修饰旨在稳定细胞中的寡核苷酸，而 5'-磷酸化可促进非同源末端连接 (NHEJ)，这是修复双链断裂 (DSB) 的主要途径，尤其是在培养细胞中。在用于再生小植株的培养植物细胞中，例如水稻愈伤组织细胞，NHEJ 也是主要的 DSB 修复途径 10,13。因此，这种类型的修饰 dsODN 可能会提高植物细胞中靶向插入的效率。为了验证这一假设，从水稻ADH1（酒精脱氢酶1）14 的5′非翻译区（UTR）中取出一个60bp的翻译增强子（ADHE）作为供体DNA，插入水稻的主要耐盐基因座SKC1（补充表1）15。如图1a所示，体外合成的ADHE供体DNA两侧有两个带有硫代磷酸酯键和5′-磷酸化修饰的核苷酸（ADHE；见补充图1b）。为了与传统供体DNA进行比较，还合成了未修饰的单链和双链寡脱氧核苷酸（ssADHE和dsADHE），带有三核苷酸多态性以供检测（图1b和补充图1b）。设计了一个针对 5 ʹ UTR 的单向导 RNA (sgRNA) (sgRNA-1)，并将其构建到 CRISPR–Cas9 载体 pCBSG032 中（图 1c 和补充图 1a）。将三个供体 DNA 寡核苷酸按等摩尔比例混合，然后通过粒子轰击法将其与 CRISPR–Cas9 质粒 DNA (sgRNA-1) 一起引入中花 11 (ZH11) 水稻愈伤组织中。
通过替换 PHO4 基因，利用工业工程酿酒酵母提高甘蔗糖蜜乙醇产量
甘蔗糖蜜（SCM）是制糖过程中的副产品，总糖浓度约为50%。8 由于含糖量高，SCM已成为中国、巴西等国家生产非食品生物乙醇的主要原料。9 中国每年的SCM产量约为380万吨，是广西等蔗糖主产区乙醇发酵的主要原料。10 利用该原料生产乙醇具有来源集中、成本低的优势，在一定程度上可以解决制糖工业对环境的直接污染问题，将废弃物转化为有用资源，从而有可能提高经济效益。然而，SCM生物乙醇行业仍存在乙醇发酵水平低和环境污染严重的两个难题，这主要是由于缺乏高性能的工业酵母菌株造成的。酿酒酵母是工业生产生物乙醇最常用的微生物。各种研究表明，酿酒酵母菌株从 SCM 发酵中获得的乙醇含量 (EC) 约为 79.25 – 96.29 g L 1 。11,12 巴西最佳工业酿酒酵母菌株为 CAT1 和 PE2，EC 分别为 79.25 g L 1 和 77.35 g L 1 。11,13 此外，苏格兰 M 型野生酿酒酵母的 EC 为 82.17 g L 1 。14