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SIRTUIN激活剂和抑制剂开发的当前趋势
摘要：Sirtuins是NAD +依赖性蛋白脱酰酶和关键的代谢调节剂，将细胞能态与选择性赖氨酸脱酰基耦合以调节许多下游细胞过程。人类编码具有不同亚细胞定位和脱酰基酶靶标的七个SIRTUIN同工型（SIRT1-7）。sirtuins被认为是保护性抗衰老蛋白，因为增加的Sirtuin活性在范围内与寿命延长相关，并且随着与衰老相关的疾病的发展而减少了活性。然而，Sirtuins还可以在活性增加有助于病理生理学的情况下扮演有害细胞的作用。因此，激活剂和抑制剂对SIRTUIN活性的调节具有定义Sirtuins在健康和疾病中的细胞作用以及发展疗法的巨大潜力。本综述不再是全面的，而是讨论了迄今为止可用的良好表征的Sirtuin活化剂和抑制剂，尤其是那些具有选择性，效力和细胞活性的抑制剂。本评论还提供了有关Sirtuin调制器发现和改进的实用研究的最佳Sirtuin激活剂和抑制剂的建议。
NAD前体，线粒体靶向化合物和ADP-核糖基化抑制剂治疗炎症性疾病和癌症
摘要：线粒体功能障碍和氧化应激是许多人类疾病的突出特征。线粒体功能的失调代表了神经退行性疾病和癌症等疾病的常见致病机制。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）池的维持和阳性NAD + /NADH比率对于线粒体和细胞功能至关重要。NAD +的合成和降解及其主要中间体在细胞室之间的运输是维持最佳NAD水平的重要作用，可调节NAD +限制酶，例如Sirtuins（Sirt），例如ADP-ribose聚合酶，综合酶聚合酶和CD38/157 Enzymes，并且在静脉内外表现出色。在这篇综述中，我们介绍并讨论了NAD +，NAD +填充酶，线粒体功能和疾病之间的联系。试图用补充NAD +循环中间体和SIRTUINS和ADP-核糖基转移酶抑制剂来治疗各种疾病，可能会突出一种可能的治疗方法，用于治疗癌症和神经退行性疾病。
沙门氏菌诱导的 SIRT1 和 SIRT3 对于...至关重要。
摘要 Sirtuins 是宿主免疫代谢调节的主要参与者。然而，Sirtuins 在调节与沙门氏菌病有关的免疫代谢中的作用尚不清楚。在本文中，我们的研究重点是两种重要的 Sirtuins SIRT1 和 SIRT3 的作用，阐明它们对细胞内沙门氏菌代谢转换和致病机制建立的影响。我们的研究表明活鼠伤寒沙门氏菌能够差异调节 SIRT1 和 SIRT3 的水平，以维持沙门氏菌的高糖酵解代谢和低脂肪酸代谢。通过敲低或抑制干扰 SIRT1 或 SIRT3 导致宿主代谢显著转变为低脂肪酸氧化和高糖酵解。这种转换导致巨噬细胞中沙门氏菌的增殖减少。此外，沙门氏菌诱导的较高水平的 SIRT1 和 SIRT3 导致巨噬细胞的极化状态从促炎性 M1 状态向免疫抑制性 M2 状态倾斜，使其更有利于沙门氏菌的细胞内生活。此外，通过调节 p65 NF- κ B 乙酰化来控制免疫功能，SIRT1 和 SIRT3 还通过调节 HIF-1 α 和 PDHA1 的乙酰化状态来扭曲沙门氏菌诱导的宿主代谢转换。有趣的是，虽然 SIRT1/3 的敲低减弱了巨噬细胞中的沙门氏菌增殖，但在体内小鼠感染模型中，抑制或敲低 SIRT1/3 会导致更多的播散和更高的器官负担，这可归因于增强的 ROS 和 IL-6 产生。因此，我们的研究首次报告沙门氏菌调节 SIRT1/3 水平以维持自身代谢从而成功致病。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的斑马鱼模型（...
图 1. NAD + 生物合成和补救。生物体 NAD + 来自饮食前体来源，以蓝色矩形背景表示。NAD + 前体通过犬尿氨酸（黄色）和 Preiss-Handler（橙色）生物合成途径流动或被纳入补救途径（灰色）。大部分细胞 NAD + 来自补救途径。NAD + 被 PARP 和 sirtuins 等酶作为底物（补救途径中的星号）消耗。KYNU、HAAO 和 NADSYN1 基因的功能丧失突变（编码生物合成途径中的酶）导致 NAD + 耗竭和 CNDD。
HDAC3 调节牙周炎中的牙龈成纤维细胞炎症反应
炎症反应在细胞水平上主要由组蛋白和非组蛋白的可逆乙酰化调控。组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 分别催化组蛋白 N 端赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化之间的严格控制平衡，是表观遗传调控的重要组成部分 (Bannister and Kouzarides 2011)。该过程的失调会导致许多由免疫系统异常激活引起的疾病的病理：据报道，类风湿性关节炎 (RA)、哮喘、慢性阻塞性肺病和系统性红斑狼疮 (Zhang and Zhang 2015) 中组蛋白乙酰化标记和 HAT/HDAC 平衡的改变。致病菌靶向 HDAC 依赖性调节机制以逃避宿主免疫反应 (Grabiec and Potempa 2018)，这一发现也凸显了蛋白质乙酰化在炎症反应中的重要性。哺乳动物细胞表达 18 个 HDAC 家族成员，包括经典的锌依赖性 HDAC 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 依赖性 sirtuins (Sirt-1-7)。
使用DPP4I/SGLT2I的个性化护理作为初始...
（MARD），IROD（胰岛素抵抗肥胖的糖尿病）和CIRDD（抗胰岛素组合和缺乏糖尿病），后来有两个是印度人群所特有的，表明胰岛素信号受损的双胞胎特征和抵抗，可用于使用DPP4I和SGLT2IS [17]。DPP4I和SGLT2IS补体葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）和SIRTUINS（SIRT）活性纠正了β细胞缺损，临床肥胖和高碳水化合物饮食（不良）铅糖毒性特征。Gan等。 和多样性CVR亚组分析结果证实了“群集”方法，报告对不同种族的个体之间对各种抗糖尿病药物的反应有所不同[18,19]。 实际DAPSI研究的结果评估了Dapagliflozin-sitagliptin FDC在印度人群中的现实有效性和安全性显示出HBA1C（-1.7％）的显着降低，并且禁食和早酸血糖水平显着降低。 这项研究还强调了Dapagliflozin-sitagliptin FDC对体重减轻（2-4 kg）的非血糖益处（2-4 kg），并降低了收缩压和舒张压，而没有大多数患者患有低血糖和生殖性感染的患者[20]。Gan等。和多样性CVR亚组分析结果证实了“群集”方法，报告对不同种族的个体之间对各种抗糖尿病药物的反应有所不同[18,19]。实际DAPSI研究的结果评估了Dapagliflozin-sitagliptin FDC在印度人群中的现实有效性和安全性显示出HBA1C（-1.7％）的显着降低，并且禁食和早酸血糖水平显着降低。这项研究还强调了Dapagliflozin-sitagliptin FDC对体重减轻（2-4 kg）的非血糖益处（2-4 kg），并降低了收缩压和舒张压，而没有大多数患者患有低血糖和生殖性感染的患者[20]。
SIRT2抑制作用可预防心脏肥大和心力衰竭
sirtuins（Sirt）表现出脱乙酰化或ADP-核糖基转移酶活性，并调节细胞核，线粒体和细胞质中的各种细胞过程。尚不清楚唯一驻留在细胞质中的SIRTUIN SIRT2在心力衰竭发展（HF）和心脏肥大中的作用。在本文中，我们表明删除SIRT2（SIRT2 - / - ）的小鼠的心脏在缺血 - 重新灌注（I/R）和压力重载（PO）后显示出改善的心脏功能（PO），这表明SIRT2对压力的响应对心脏中的心脏不良效应发挥了不良适应性作用。在具有心肌细胞特异性SIRT2缺失的小鼠中获得了相似的结果。机械研究表明，SIRT2调节核因子的细胞水平和活性（红细胞衍生的2）类似2（NRF2），从而导致抗氧化剂蛋白的表达降低。在sirt2 - / - 鼠标心脏中删除NRF2，在PO之后逆转了保护。最后，用特定的SIRT2抑制剂对小鼠心脏进行处理可减少心脏大小，并减轻对PO的心脏肥大。这些数据表明SIRT2在心脏中具有有害作用，并且在HF和心脏肥大的进展中起作用，这使该蛋白成为SIRT家族的独特成员。此外，我们的研究还通过以药理学为目标，为心脏肥大的治疗提供了一种新颖的方法，为治疗这种疾病提供了一种新颖的途径。
健康与疾病中的能量代谢
能量代谢对于维持生物体的生理功能是必不可少的，并且在生理和病理条件下扮演着关键的作用。本综述提供了能源代谢研究进步的广泛概述，阐明了诸如糖酵解，氧化磷酸化，脂肪酸代谢和氨基酸代谢等关键途径以及复杂的调节机制。这些过程的体内平衡至关重要；然而，在病理状态（例如神经退行性疾病，自身免疫性疾病和癌症）中，发生了广泛的代谢重编程，导致葡萄糖代谢和线粒体功能障碍受损，这加速了疾病进展。最近对关键调节途径的研究，包括雷帕霉素，sirtuins和腺苷单磷酸激活的蛋白激酶的机理靶标，已经大大加深了我们对代谢失调的理解，并为治疗创新开辟了新的途径。新兴技术，例如荧光探针，纳米生物材料和代谢组学分析，有望在诊断精度方面进行实质性改进。这篇评论批判性地研究了代谢研究的最新进展和持续的挑战，强调了其精确诊断和个性化治疗干预措施的潜力。未来的研究应优先考虑能量代谢的调节机制和细胞间能量相互作用的动力学。个性化的代谢分析对于制定量身定制的治疗方案是必不可少的，最终为患者提供了更准确的医疗解决方案。整合尖端的基因编辑技术和多词方法，与现有疗法（如免疫疗法和饮食干预措施）协同作用的多目标药物的开发可以增强治疗性效率。本综述旨在加深理解并改善能源代谢以推动创新诊断和治疗策略的应用。
在衰老小胶质细胞中提高NAD，这是一个有用的策略。
在神经退行性疾病和衰老中，小胶质细胞，脑免疫细胞获得了疾病相关的小胶质细胞特征，这些特征可能有利于早期疾病状态的组织修复，但是在晚期，在晚期恢复了脑稳态的能力，并保护神经元，并保护神经元，并因细胞死亡而保护神经元。衰老的小胶质细胞表现出与分泌相关的衰老表型，并且代谢受损，而NAD耗竭，该表型在基因组完整性和细胞代谢中起着核心作用。新兴证据强调了衰老和神经退行性疾病中NAD的较低水平，因此Sirtuins的活性受损。在这项研究中，我们研究了小胶质细胞中衰老过程中发生的变化，开发了一种慢性暴露（长达30天）的体外模型至高铁浓度。最初，铁处理会诱导小胶质细胞增殖，增强吞噬作用，并提高NAD水平表明小胶质细胞激活。经过30天的治疗后，小胶质细胞获得了一种胶状表型，其特征是以增殖停滞，吞噬作用降低，SASP标记的上调，EVS产生显着增加。生化，转录组和代谢组分析显示，铁处理的小胶质细胞中NAD和NADPH含量的水平降低，与CD38的表达增加（主要NAD摄入酶）的表达增加。此外，与对照小胶质细胞相比，在老年/衰老细胞中下调的Sirtuin 6的水平和活性大大降低。。衰老的小胶质细胞与健康的小胶质细胞诱导的健康细胞中的衰老特征共培养，这表明Saßgal和P21阳性细胞的显着增加以及NAD水平降低了。结论是NAD的提升可能代表了一种有用的策略，可以抵消衰老和衰老对健康小胶质细胞的传播。