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标题：为 ALS/FTD 精准医疗创建从头隐蔽剪接 1
作者：Oscar G. Wilkins 1,2 *、Max ZYJ Chien 1,2 †、Josette J. Wlaschin 3,4 †、Simone Barattucci 1 、Peter Harley 1 、2
基于自然图像统计特征的剪接图像检测算法的研究
1 University of Electronic Science and Technology of China, School of Computer Science & Engineering (School of Cybersecurity), Digital Media Technology, Chengdu, Sichuan, China 2 The University of Chicago, The Division of the Physical Sciences, Analytics, Chicago, IL, USA 3 University of Electronic Science and Technology of China, School of Integrated Circuit Science and Engineering (Exemplary School of Microelectronics), Microelectronics Science and工程，成都，四川，中国4号华盛顿大学，位于圣路易斯，奥林商学院，金融，圣路易斯，莫5哥伦比亚大学，FU工程基金会和应用科学学院，运营研究，纽约，纽约，纽约，纽约州a xiangao1434964964935@gmail@gmail.com，bimonajue.com，bsimonajue.com@yconajue.com@yqmail.com，dd99797979. liyang.wang@wustl.edu，e yucheng576@gmail.com
利用纳米技术纠正疾病潜在剪接缺陷的创新治疗和给药方法
前 mRNA 的选择性剪接对细胞和组织特异性蛋白质表达模式的多样性有很大影响。全球转录组分析表明，90% 以上的人类多外显子基因都是选择性剪接的。剪接过程的改变会导致错误剪接事件，从而导致遗传疾病和病理，包括各种神经系统疾病、癌症和肌营养不良症。近几十年来，研究有助于阐明调节选择性剪接的机制，在某些情况下，还揭示了这些机制的失调如何导致疾病。由此产生的知识使我们能够设计出新的治疗策略来纠正剪接衍生的病理。在这篇综述中，我们主要关注针对剪接的治疗方法，并重点介绍基于纳米技术的基因传递应用，以解决核酸疗法面临的挑战和障碍。
ZCCHC17调节神经元RNA剪接并支持阿尔茨海默氏病的认知弹性
1哥伦比亚大学欧文大学病理和细胞生物学系，纽约，纽约，纽约10032，2陶布阿尔茨海默氏病研究所，哥伦比亚大学欧文大学欧文大学医学中心，纽约，10032，纽约，10032范德比尔特遗传学研究所，范德比尔特大学医学中心，田纳西州纳什维尔，37232，5蛋白质组学和大分子晶体学共享资源，赫伯特·欧文综合癌症中心，纽约，纽约10032，6神经病学系，纽约6号，纽约市校友医学中心，纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市，纽约市，哥伦比亚大学欧文大学神经病学，纽约长老会医院，纽约，纽约，10032，8拉什阿尔茨海默氏病疾病中心，拉什大学医学中心，伊利诺伊州芝加哥，60612，9 Ann Romney Neurology，Ann Romney Neurolologic疾病中心，Brigham和Brigham妇女医院和哈佛医疗机构，bastern and basterts and Massets，Massets，Massets and Masluards and Masluards and Masluards and Masluards and Masluards，大学，马萨诸塞州剑桥市02138
Stathmin-2和UNC13A mRNA的隐秘剪接是TDP-43相关的阿尔茨海默氏病的病理标志
RNA结合蛋白TDP-43的抽象核清除率和细胞质积累是几乎所有肌萎缩性侧面硬化症患者（ALS）的病理标志，高达50％的额叶痴呆（FTD）患者和阿尔茨海默氏病。在阿尔茨海默氏病中，TDP-43病理在边缘系统中主要观察到，并且与认知能力下降和海马体积减少有关。核TDP-43功能的破坏会导致RNA剪接异常，并在许多转录本中掺入错误的隐性外显子，包括Stathmin-2（STMN2，也称为SCG10）和UNC13A，最近在ALS和FTD患者的组织中报道了UNC13A。在这里，我们在阿尔茨海默氏病患者中识别STMN2和UNC13A隐秘外显子，与TDP-43病理负担相关，但与淀粉样蛋白β或TAU沉积物无关。我们还证明，与UNC13A相比，STMN2前MRNA的处理对TDP-43功能丧失更敏感。此外，编码STMN2和UNC13A的全长RNA被抑制在由阿尔茨海默氏病后验尸脑组织产生的大型RNA-seq数据集中。共同开放了令人兴奋的新途径，将使用STMN2和UNC13A用作具有TDP-43蛋白质病（包括阿尔茨海默氏病）的广泛神经退行性疾病的潜在治疗靶标。
剪接靶向药物强调内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点
摘要背景晚期前列腺癌 (PC) 的特点是对雄激素剥夺疗法和化疗不敏感，导致大多数患者的预后不良。因此，晚期 PC 迫切需要新的治疗策略。越来越多的证据表明剪接失调是晚期 PC 的标志。此外，药物抑制剪接过程正在成为治疗这种疾病的一个有希望的选择。方法通过使用代表性的雄激素不敏感 PC 细胞系 (22Rv1)，我们研究了三种剪接靶向药物：Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 产生的细胞毒作用背后的全基因组转录组效应。进行了生物信息学分析以揭示对这些治疗的转录和剪接调控敏感性背后的基因结构特征。通过基因本体分析注释了这些治疗改变的生物途径，并通过细胞模型中的功能实验进行了验证。结果尽管 Pladienolide B、indisulam 和 THZ531 对晚期 PC 细胞具有相似的细胞毒作用，但它们会调节特定的转录和剪接特征。药物敏感性与受调控的外显子和内含子中不同的基因结构特征、表达水平和顺式作用序列元素有关。重要的是，我们确定了与 PC 相关的基因 (即 EZH2、MDM4)，其药物诱导的剪接改变会对细胞存活产生影响。此外，计算分析发现剪接靶向药物对内含子保留有广泛影响，并且在与前 mRNA 3' 端加工有关的基因 (即 CSTF3、PCF11) 中富集。与此相符的是，晚期 PC 细胞对裂解和多聚腺苷酸化复合物的特定抑制剂表现出高度敏感性，这增强了已经用于治疗这种癌症的化疗药物的效果。结论 我们的研究发现内含子保留是晚期前列腺癌的一个可操作弱点，可以利用它来改善这种目前无法治愈的疾病的治疗管理。关键词 晚期前列腺癌、剪接抑制剂、可变剪接、内含子保留、3'-末端 mRNA 加工、转录组学
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神经退行性疾病在老龄化的人群中越来越普遍，但目前尚无疾病改良治疗。通过治疗体温过低增加冷冲蛋白RBM 3的表达非常明显。但是，全身冷却构成健康风险，极大地限制了其临床应用。在Normothermia处的RBM 3的选择性上调具有巨大的治疗潜力。在这里，我们确定了RBM 3基因中的毒物外显子，该基因仅因其冷诱导的表达而完全响应。遗传去除或反义寡核苷酸（ASO）介导的该外显子的操纵可产生高RBM 3水平，而与冷却无关。值得注意的是，使用FDA批准的化学，对ASO进行了单一的管理，以排除毒药外显子，从而导致小鼠大脑中的RBM 3表达增加。在prion虫的小鼠中，这种治疗方法导致了明显的神经保护，尽管疾病相关的prion蛋白水平高，但预防神经元丧失和海绵病。我们在小鼠中的有希望的结果支持RBM 3-诱导ASO的可能性也可能在人类中在急性脑损伤到阿尔茨海默氏病等疾病的情况下提供神经保护作用。
T淋巴细胞中调节免疫受体的替代剪接：一种新鉴定的抗癌药物免疫疗法的机制
替代剪接（AS）是一种在基因组中产生翻译多样性的机制。同样重要的是剪接机械的动态适应性，它可以优先于一种同工型，而不是由单个基因编码的其他同工型。这些同工型偏好会响应细胞的状态和功能而变化。尤其重要的是生理替代剪接在T淋巴细胞中的影响，其中特异性同工型可以增强或降低细胞对刺激的反应性。此过程使剪接同工型定义细胞态特征，以CD45剪接同工型为例，这表征了从天真到内存状态的过渡。两个发展加速了将AS动力学用于治疗干预措施：长阅读RNA测序的进步和核酸化学修饰的进展。改进的寡核苷酸稳定性已使其在将剪接引导到特定位点或修改序列以增强或沉默特定的剪接事件时使用。本综述强调了具有潜在意义的免疫调节剪接模式，以增强抗癌免疫疗法。
通过调节假ex胶剪接模式来调节PCCA基因表达，以挽救丙酸酸血症中的酶活性
伪exon是非功能性内含子序列，可以通过深内核序列变化激活。激活中的伪exon包含在mRNA中，并干扰了正常的基因表达。PCCA C.1285-1416A> g变化激活伪exon，并通过在PCCA和PCCB中编码的丙酰基-COA羧化酶酶的指示引起严重的代谢性毒性酸血症。我们详细介绍了这种致病性伪exon活化事件，并确定HNRNP A1对于正常代表很重要。PCCA C.1285-1416A> g变化破坏了HNRNP A1结合剪接消音器，并同时创建剪接增强器。我们证明，通过剪接切换的反义寡核苷酸阻止这种调节区域可恢复正常的剪接，并挽救患者纤维细胞中的酶活性，并在由CRISPR基因创建的细胞模型中恢复了酶活性。有趣的是，PCCA伪exon具有上调基因表达的未插入潜力，因为健康组织显示出相对较高的纳入水平。通过阻止未激活的野生型假exon的包含，我们可以同时增加PCCA和PCCB蛋白水平，从而增加了异二次运动酶的活性。令人惊讶的是，我们可以从具有PCCA错义变体的患者纤维细胞中的残留水平中吸收酶活性，而且还可以从具有PCCB错过变体的患者中进行酶活性。这是丙酸血症的潜在治疗策略。
RBM20 获得功能性心肌病突变重新连接剪接调控并重新分配处理体内的核糖核蛋白颗粒
心脏剪接因子 RBM20 的突变会导致恶性扩张型心肌病 (DCM)。为了了解 RBM20 相关 DCM 的机制，我们设计了具有 DCM 相关 RBM20 错义突变的同源 iPSC 以及 RBM20 敲除 (KO) iPSC。由这些细胞系制成的 iPSC 衍生的工程心脏组织重现了 RBM20 相关 DCM 的收缩功能障碍，并且显示错义突变的功能障碍比 KO 更严重。通过 eCLIP 对 RBM20 RNA 结合的分析表明，突变型 RBM20 对与肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和加工体相关 RNA 结合蛋白 (FUS、DDX6) 共享的 3′UTR 序列具有功能获得偏好。深度 RNA 测序表明，RBM20 R636S 突变体具有独特的基因、剪接、多聚腺苷酸化和环状 RNA 缺陷，与 RBM20 KO 不同。超分辨率显微镜验证了突变体 RBM20 保持非常有限的核定位潜力；相反，突变蛋白在基础条件下与细胞质加工体 (DDX6) 结合，在急性应激后与应激颗粒 (G3BP1) 结合。总之，我们的结果强调了通过剪接依赖和非剪接途径导致心脏疾病的致病机制。