β-thal无血症是最常见的遗传疾病,其特征是降低或不存在β-珠蛋白链合成和血红蛋白A产量(1-3)。据报道,估计全球人口的1.5%为β-丘脑贫血携带者(4)。 在来自非洲国家,印度次大陆,地中海,中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见(1-6)。 近年来,欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升,这在很大程度上归因于移民模式(7)。 β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平(8),分为非转化依赖性thalassya(NTDT)和依赖性依赖性丘脑(TDT)(TDT)。 根据一项为期10年的回顾性队列研究,英格兰TDT的死亡率为6.2%,显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2%(9)。 在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中,心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4% - 15.1%增加到最近的研究中的26.1% - 36.7%(10,11)。 这可能是由于生存率增加,导致合并症率更高(12,13)。 心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因,而铁超负荷仍然是一个显着的挑战(14)。 两种机制负责β-丘脑中的铁超载:由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加(15)。 TDT患者接受输血,等于平均每日摄入据报道,估计全球人口的1.5%为β-丘脑贫血携带者(4)。在来自非洲国家,印度次大陆,地中海,中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见(1-6)。近年来,欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升,这在很大程度上归因于移民模式(7)。β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平(8),分为非转化依赖性thalassya(NTDT)和依赖性依赖性丘脑(TDT)(TDT)。根据一项为期10年的回顾性队列研究,英格兰TDT的死亡率为6.2%,显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2%(9)。在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中,心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4% - 15.1%增加到最近的研究中的26.1% - 36.7%(10,11)。这可能是由于生存率增加,导致合并症率更高(12,13)。心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因,而铁超负荷仍然是一个显着的挑战(14)。两种机制负责β-丘脑中的铁超载:由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加(15)。TDT患者接受输血,等于平均每日摄入由于无效的红细胞产生,NTDT患者患有贫血和缺氧,从而抑制了肝素表达,从而促进了肠中铁的吸收(16,17)。此外,低水平的肝素会导致转铁蛋白的上调,从而进一步促进巨噬细胞过度释放铁(18)。
背景:全球约 7% 的人口患有先天性血红蛋白疾病,每年有超过 300,000 例 β-地中海贫血新病例。在低收入地区,诊断成本高昂且不准确,通常依赖于全血细胞计数 (CBC) 测试。本研究采用机器学习 (ML) 根据性别和 CBC 对 β-地中海贫血特征进行分类,探索对无症状携带者和非携带者进行分组的影响。方法:数据集包括来自斯里兰卡的 288 名疑似 β-地中海贫血患者。使用 11 个判别公式和 9 个 ML 模型对其进行分类。使用马哈拉诺比斯距离去除异常值,并使用合成少数过采样技术 (SMOTE) 和 SMOTE- 名义连续 (NC) 进行重采样。Mann-Whitney U 检验处理特征提取和类别分组。使用八个标准评估 ML 性能。结果:Ehsani 公式通过将沉默携带者和非携带者分组,实现了 0.66 的受试者工作特征曲线下面积 (ROC-AUC)。未进行特征提取的卷积神经网络 (CNN) 表现出更好的性能,准确率为 0.85、灵敏度为 0.8、特异性为 0.86,ROC-AUC 为 0.95/0.93(微观/宏观)。即使没有预处理,性能也能保持。结论:在使用性别和 CBC 特征对 β - 地中海贫血进行分类时,ML 模型优于经典判别公式。更大的数据集可以增强 ML 模型的泛化能力和特征提取的影响。将沉默携带者和非携带者分组可改善 ML 结果,尤其是在重新采样的情况下。就可用特征而言,沉默携带者与非携带者无法区分。
摘要背景:造血干细胞移植 (HSCT) 是治疗输血依赖性地中海贫血 (TDT) 患者的一种选择,但由于缺乏合适的捐献者和相关的发病率/死亡率导致的可接受性,其应用受到限制。自体转基因造血细胞移植、基因治疗 (GT) 正在成为 TDT 的一种有前途的治疗选择,因为它可以消除移植物抗宿主病 (GVHD) 和免疫抑制的需要。GT 的早期结果表明,许多但并非所有患者在手术后都实现了输血独立性。关于 TDT 患者对 GT 的可接受性的信息很少。我们试图检查患者/家人对 TDT 中 GT 的知识,并研究影响这种疗法决策的因素。方法:对知情同意的 TDT 儿童和 TDT 成人的父母进行半结构化访谈,以了解患者/家人对 TDT 中 GT 的知识和决策。对转录的访谈进行编码,并使用主题分析和内容分析相结合的方式对数据进行新出现的主题检查。结果:25 名平均年龄为 38 岁(17—52 岁)的研究参与者接受了半结构化定性访谈,其中包括 8 名患有 TDT 的成年人和 17 名 TDT 儿童的父母。参与者的反应围绕与 GT 知识、激励/阻碍因素和结果相关的广泛主题。研究参与者表达了对地中海贫血“治愈”的愿望,包括输血独立、减少螯合治疗和改善生活质量作为考虑 GT 的动机。对过程、长期结果、安全性和副作用以及手术死亡/失败的可能性了解不足是考虑 GT 的障碍。对于大多数参与者来说,即使不停止输血,减少输血频率也是 GT 可以接受的结果。参与者对首选治疗方式的选择分为两类:他们熟悉的无限期持续输血和不熟悉的 GT,且结果不确定。没有参与者有匹配的兄弟姐妹供体;替代供体 HSCT 是该组中最不受欢迎的选择。结论:TDT 患者/家庭对 GT 的兴奋程度有所缓和,总体上愿意接受输血减少作为结果。关键词:决策、输血依赖性地中海贫血、基因治疗、定性
本 Molina 临床政策 (MCP) 旨在促进利用管理流程。政策不是治疗的补充或建议;提供商对会员的诊断、治疗和临床建议负全部责任。它表达了 Molina 对某些服务或用品是否具有医疗必要性、实验性、研究性或美容性的决定,目的是确定付款是否合适。特定服务或用品具有医疗必要性的结论并不构成对该服务或用品为特定会员承保(例如,将由 Molina 支付)的陈述或保证。会员的福利计划决定承保范围 - 每个福利计划都定义了哪些服务在承保范围内、哪些服务在承保范围内以及哪些服务受金额上限或其他限制。会员及其提供商需要咨询会员的福利计划,以确定是否有任何适用于此服务或用品的排除或其他福利限制。如果本政策与会员的福利计划之间存在差异,则以福利计划为准。此外,州、联邦政府或 CMS 的适用法律要求可能强制医疗保险和医疗补助计划成员必须获得保险。CMS 的保险数据库可在 CMS 网站上找到。现有国家保险范围决定 (NCD) 或地方保险范围决定 (LCD) 的保险范围指令和标准将取代本 MCP 的内容,并为所有医疗保险成员提供指令。所包含的参考资料在政策批准和发布时是准确的。
1.Casgevy 和 Lyfgenia:两种治疗镰状细胞病的基因疗法。Med Lett Drugs Ther 2024; 66:9。2.S Ali 等人。β-地中海贫血的现状及其治疗策略。Mol Genet Genomic Med 2021; 9:e1788。3.H Frangoul 等人。CRISPR–Cas9 基因编辑用于治疗镰状细胞病和 β-地中海贫血。N Engl J Med 2021; 384:252。4.F Locatelli 等人。Exagamglogene autotemcel 用于输血依赖性 β-地中海贫血。N Engl J Med 2024 年 4 月 24 日(epub)。5.近似 WAC。WAC = 批发商采购成本或制造商向批发商公布的价格;WAC 代表已发布的目录或标价,可能不代表实际交易价格。来源:AnalySource® Monthly。2024 年 4 月 5 日。经 First Databank, Inc. 许可转载。保留所有权利。©2024。www.fdbhealth.com/drug-pricing-policy。
摘要 β-地中海贫血是最常见的单基因疾病之一。最严重形式的标准治疗,即输血依赖性地中海贫血 (TDT),需要长期输血和铁螯合治疗,这会带来相当大的医疗、心理和经济负担。来自 HLA 相合供体的异基因造血干细胞移植是一种治愈性治疗方法,对儿童有极好的效果。最近,学术界或行业赞助的临床试验评估了几种基因治疗方法,作为没有 HLA 相合供体的儿童和年轻人的替代治疗选择。通过在自体干细胞中使用自失活慢病毒载体添加功能性 β-珠蛋白基因进行基因治疗,使大多数不同年龄组和基因型的 TDT 患者无需输血,目前随访多年。最近,有报道称,使用成簇的规律间隔短回文重复序列-Cas9 技术编辑的自体造血干细胞治疗 TDT 患者取得了有希望的结果,该技术针对红细胞 BCL11A 表达,BCL11A 表达是从胎儿到成人珠蛋白生成的正常转换的关键调节器。患者达到了高水平的胎儿血红蛋白,从而可以停止输血。尽管临床疗效显著,但 2021 年 TDT 患者获得基因治疗面临两大障碍:(1) 继发性血液系统恶性肿瘤的风险,其来源复杂且由多种因素引起,并不局限于插入诱变的风险,(2) 即使在高收入国家,成本也导致第一种用于 TDT 的基因治疗药物在欧洲的商业化受到阻碍,尽管欧洲药品管理局有条件批准了该产品。 关键词:地中海贫血;造血细胞移植;造血细胞治疗;基因治疗;基因编辑;生活质量
b 型血红蛋白病,包括镰状细胞病 (SCD) 和 b 型地中海贫血,是导致血红蛋白结构或生成异常的普遍单基因疾病,影响全球数百万人。目前可用于治疗 SCD 和 b 型地中海贫血的疗法主要是对症治疗和异基因造血干细胞移植 (HSCT)。异基因造血干细胞移植是唯一的治愈性疗法,但有局限性。使用基因改造造血干细胞 (HSC) 的基因疗法有望成为一种有效的治愈性疗法。最近批准的基于基因改造造血干细胞的体外疗法 (CASGEVY、LYFGENIA、ZYNTEGLO) 已显示出对 SCD 和 b 型地中海贫血的显著和持久的治疗益处。在这篇评论文章中,我们讨论了当前的遗传方法和创新策略,以确保 SCD 和 b 型地中海贫血的基因治疗安全有效,并总结了已完成和正在进行的临床试验的结果。我们还讨论了使用 CRISPR/Cas 技术进行体内基因编辑治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的前景和挑战,这可能会简化制造和治疗过程。体内基因治疗可以最大限度地降低体外基因治疗的风险,并可以克服与复杂基因治疗产品相关的多重障碍,让更多患者能够获得治疗,尤其是在这些疾病高度流行的发展中地区。
镰状细胞贫血和β-丘脑贫血镰状细胞疾病是由同义突变引起的,该突变在β-糖蛋白亚基中与谷氨酸交换了谷氨酸。4该突变的纯合遗传导致疾病表型,而杂合载体不表现出临床疾病症状。杂合载体也称为具有镰状细胞性状。4这种氨基酸取代会导致红细胞中脱氧的血红蛋白刚性聚合物,最终形成了经典的镰状形态。2镰状红细胞遮住了微脉管系统,导致组织缺氧,梗塞和慢性溶血性贫血。4因此,镰状细胞贫血呈现出异质的临床表现范围,包括疼痛,中风,血管闭塞发作,多器官损伤,生活质量降低和寿命缩短。2,4
地中海贫血是人类最常见的单基因疾病。1 尽管在某些国家已通过人群筛查和产前诊断非常有效地降低了重型β地中海贫血的发病率,但全球每年仍有超过 50,000 名儿童因该病而患病。2 近 50 年来,人们一直使用大量输血和铁螯合疗法来治疗此类患者。3 然而,许多国家存在输血质量方面的挑战,加上这种方法的物理和后勤要求以及螯合疗法的持续成本导致患者依从性普遍较差,导致这些患者的发病率和死亡率显著上升,其中高达 50% 的患者在成年时会出现严重的器官功能障碍。4 发展中国家的患者比例甚至更高。 5 异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 的成功解决了治愈性治疗的需求,该技术始于 20 世纪 80 年代初,用于替换此类患者的缺陷基因。 6 目前,这仍然是这种疾病唯一广泛使用的治愈性疗法。 过去几十年来,allo-HSCT 的结果不断改善