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拮抗瞬时受体电位黑素瘤素-2......
摘要。黑色素瘤仍然是最具侵袭性和破坏性的皮肤癌，需要开发新的治疗方法。本研究旨在确定拮抗瞬时受体电位黑素瘤素 2 (TRPM2) 离子通道对原发性人类恶性黑色素瘤细胞的影响。使用抗真菌剂克霉唑拮抗 TRPM2 导致细胞增殖减少，以及所有研究的黑色素瘤细胞系中细胞死亡率呈剂量依赖性增加。使用 TRPM2 敲低验证了 TRPM2 通道的靶向性，其中与克霉唑治疗相比，使用 TRPM2 小干扰 RNA 治疗导致所有黑色素瘤细胞系的细胞死亡率相似。在非癌性人类角质形成细胞中拮抗或敲低 TRPM2 后观察到对增殖和细胞死亡的最小影响。此外，在这些黑色素瘤细胞中探索了 TRPM2 的特征，结果表明，TRPM2 定位于质膜，作为非癌细胞中的非特异性离子通道，在所分析的所有人类黑色素瘤细胞系中均表现出核定位。对这些黑色素瘤细胞系的进一步表征证实，每种细胞系都表达一种或多种已确定的多药耐药性
镰刀菌A3/5的瞬时表达
标记避免了与体外产生的不稳定 sgRNA 相关的困难，使其成为一种产生无转基因改良 F. venenatum 菌株的有吸引力的系统。我们的结果表明，在大多数分离株中，在没有选择的情况下载体会丢失，表现为无法在潮霉素选择培养基上生长。在少数分离株中观察到的持续潮霉素抗性表明载体元素可能整合到染色体中（包括用于抗潮霉素的 hph 基因），或残留的染色体外载体（这可能是由于某些分离株中的初始拷贝数较高）。从一个转化菌落中回收潮霉素抗性和易感单孢子分离株表明在孢子形成之前，部分但不是所有细胞核中的残留载体会丢失。通过持续培养，预计最终所有细胞核都会丢失
通过供体的体内 - 线性化和DNA聚合酶θ/DNA-PK的瞬时抑制，在小鼠胚胎干细胞中有效双重敲门
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2021年5月30日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.05.30.446338 doi：Biorxiv Preprint
负偏置温度不稳定性对缩放逻辑电路中单粒子瞬变的影响
此外，当在这些先进节点中考虑单粒子瞬变 (SET) 时，对软错误的敏感性会变得更加糟糕。此类 SET 可能是由高能粒子（如宇宙中子）撞击半导体器件敏感区域引起的，这会影响电路性能。16,17 例如，当粒子撞击硅衬底时，它们会产生二次电子-空穴对，这些电子-空穴对可被周围的 pn 结收集，从而影响器件行为。18,19 发射的阿尔法粒子主要是由于芯片封装中的铀和钍杂质的放射性衰变。当阿尔法粒子穿过半导体器件时，电子会沿着阿尔法粒子的轨迹从晶格位置脱落。20,21 临界电荷是翻转逻辑所需的最小电荷。除了单粒子放电 (SET) 之外，撞击还可能导致单粒子翻转 (SEU)，这两者都会妨碍电路的正常运行，并导致软错误。22-25 质子的直接电离可能会导致临界电荷 (Q crit) 较低的器件发生 SEU。26
通过几年的核心瞬态吸收光谱
使用镍的几秒极端紫外线（XUV）瞬态吸收光谱在镍M 2、3边缘进行镍中光激发载体动力学的直接测量。可以观察到，可以通过高斯拓宽（σ）和地面吸收光谱的高斯拓宽（σ）和红移（ωs）来描述光激发镍的核心水平吸收线形状。理论预测，实验结果证明，在初始快速载体热化后，电子温度升高（t）与高斯拓宽因子σ呈线性成正比，从而提供了电子温度松弛的定量实时跟踪。测量结果揭示了50 nm厚的多晶镍纤维的电子冷却时间，为640±80 fs。使用热热载体，光谱红移与电子温度变化ωs∝T 1具有幂律关系。5。通过载流子散射的快速电子热化伴随并遵循标称的4-FS光激发脉冲，直到载体达到二硫代平衡为止。与<6 FS仪器响应函数结合在一起，从在不同泵浦流动下获取的实验数据中估算了从34 fs到13 fs的载体热化时间，并且观察到电子热化时间随着泵的增加而降低。该研究提供了一个初始示例，即用XUV光实时测量金属中的电子温度和热化，并为在具有核心水平吸收光谱的金属中进一步研究光诱导的相变和载体传输的基础。
光活化的DCAS9-实际融合蛋白的位点特异性靶向产生氧化DNA损伤的瞬时局部区域
DNA修复需要对局部染色质结构进行重组，以促进并修复DNA。研究特定染色质结构域中的DNA双链断裂（DSB）修复已通过使用序列特异性核酸内切酶产生焦油的断裂来帮助。在这里，我们描述了一种结合Killerred的新方法，该方法是一种光敏剂，该光敏剂在暴露于光线时会产生活性氧（ROS），以及CRISPR/CAS9系统的基因组侵蚀性。将Killerr的融合到催化无效的CAS9（DCAS9）产生DCAS9-KR，然后可以将其靶向具有适当的指导RNA的任何所需的基因组区域。用绿光激活DCAS9-KR会产生活性氧的局部增加，从而导致“聚集”的氧化损伤，包括DNA断裂和碱基损伤。迅速（几分钟之内）激活DCAS9-KR会增加γH2AX和KU70/80复合物的募集。重要的是，这种损害在终止光线暴露后的10分钟内修复，表明DCAS9-KR产生的DNA损伤既快速又瞬时。此外，维修是专门通过NHEJ进行的，没有基于HR的机制可检测到的贡献。令人惊讶的是，修复的DNA损伤区域的测序没有发现目标区域中突变或indels的增加，这意味着NHEJ在低水平的条件下具有高忠诚度，损害有限。DCAS9-KR用于产生靶向损伤的方法与使用核酸内切酶相比具有很大的优势，因为可以通过控制光线暴露来控制DNA损伤的持续时间和强度。此外，与进行多个切割修复周期的核核酸酶不同，DCAS9-KR会产生一系列的损害，更类似于在急性暴露于活性氧或环境毒素中急性暴露时造成的损害类型。DCAS9-KR是一个有前途的系统，可在聚类的DNA病变上诱导DNA损伤并测量位点特异性修复动力学。
硅在绝缘子中的单事件传播效应...
亲爱的编辑，铁电隧道FET（FETFET）是关于新型低功率电子设备的越来越重要的研究主题[1，2]，因为铁电气材料的负电容效应有助于提高潜在的通道并增加TFET中的状态电流。铁电疗法显示辐射性能对辐射的辐射硬性能，这对于基于这种苛刻环境中使用的这种材料的设备很有帮助[3，4]。单事件传播（集合）效应是由空间或陆地辐射环境中的高能量颗粒引起的，这可能会导致软错误的可能性，甚至可能导致航天器中的灾难性事故[5，6]。对重离子打击下FETFET的辐射效应的搜索对于评估这些设备在太空环境中的潜在误差非常重要。为了提高设备的性能，我们提出了一种新的硅在绝缘子双门栅极FETFET（SOI DG-FETFET）中，并使用Si：HFO 2铁电栅极介电。使用Synopsys Sentaurus Tech-Nology Computer Adided Design（TCAD）Simulator [7]研究了SOI DG-FETFET中的单事件传播效应[7]。设备结构和仿真设置。
针对热晶体受体电势的早期临床试验中的研究药物（T
摘要简介：热瞬态受体电位（ThermoTRP）通道是过去十年中最刺激的治疗靶标。它们被认为是有希望的数量疾病靶标，包括慢性疼痛和癌症。这些蛋白质的调节剂，尤其是TRPV1-4，TRPM8和TRPA1，已经达到了临床开发，但尚未批准用于临床实践。涵盖的区域：讨论了靶向ThermoTRP通道的治疗潜力。 讨论的重点是我们的经验以及过去十年中Scifinder，PubMed和Clinicaltrials.gov数据库中发现的可用数据。 本综述着重于有关该渠道家族的治疗进展，包括改善其克服不良影响的治疗指数的策略。 专家意见：尽管ThermoTRP是关键的药物靶标，但转化为诊所已经面临两个关键问题，（i）在I期试验中无法预见的副作用，（ii）II期试验中的临床功效不佳。 因此，需要（i）对这些通道在组织和器官中的生理作用的增强理解，以及（ii）具有较高临床翻译的基于人类的临床前模型。 此外，基于纳米技术的交付策略的进展将对ThermoTRP人类药理学产生积极影响。涵盖的区域：讨论了靶向ThermoTRP通道的治疗潜力。讨论的重点是我们的经验以及过去十年中Scifinder，PubMed和Clinicaltrials.gov数据库中发现的可用数据。本综述着重于有关该渠道家族的治疗进展，包括改善其克服不良影响的治疗指数的策略。专家意见：尽管ThermoTRP是关键的药物靶标，但转化为诊所已经面临两个关键问题，（i）在I期试验中无法预见的副作用，（ii）II期试验中的临床功效不佳。因此，需要（i）对这些通道在组织和器官中的生理作用的增强理解，以及（ii）具有较高临床翻译的基于人类的临床前模型。此外，基于纳米技术的交付策略的进展将对ThermoTRP人类药理学产生积极影响。
控制超级电容器储能系统模拟直流微电网的惯性和瞬态响应改进
在直流微电网 (dc MG) 中，直流链路电容器非常小，无法提供固有惯性。因此，在负载变化或电力资源波动的不确定波动期间会出现较大的电压偏差。这会导致电压质量下降。为了克服低惯性问题，本文提出了一种快速响应的能量存储系统，例如超级电容器，它可以通过某些特定的控制算法模拟惯性响应。双向直流-直流转换器用于将超级电容器能量存储连接到直流 MG。所提出的控制方案由虚拟电容器和虚拟电导组成。它在内环控制中实现，即电流环控制足够快地模拟惯性和阻尼概念。为了研究直流 MG 的稳定性，推导了一个全面的小信号模型，然后使用系统的根轨迹分析确定了可接受的惯性响应参数范围。通过数值模拟证明了所提出的控制结构的性能。
CRISPR/Cas 与核糖核蛋白复合物和瞬时选择端粒载体可在灰葡萄孢菌中实现高效的无标记和多重基因组编辑
CRISPR/Cas 已成为多种生物体中遗传操作的最先进的技术，能够以前所未有的效率进行有针对性的遗传改变。本文中，我们报告了在重要的坏死性植物病原体灰霉病中首次建立强大的 CRISPR/Cas 编辑，该方法基于将优化的 Cas9-sgRNA 核糖核蛋白复合物 (RNP) 引入原生质体。通过开发一种将 RNP 递送与含端粒的瞬时稳定载体共转化相结合的新策略，进一步提高了编辑产量，从而允许临时选择和方便地筛选无标记编辑事件。我们证明，与现有的基于 CRISPR/Cas 的丝状真菌方法（包括模型植物病原体稻瘟病菌）相比，这种方法提供了更高的编辑率。编辑菌株的基因组测序显示很少有额外的突变，也没有 RNP 介导的脱靶证据。端粒载体介导编辑的高性能通过随机诱变 sdhB 基因的 272 个密码子得到证实，该基因是琥珀酸脱氢酶抑制剂 (SDHI) 杀菌剂抗性的主要决定因素，方法是将 272 个密码子批量替换为编码所有 20 种氨基酸的密码子。在没有选择的情况下，所有交换的频率都相似，但 SDHI 选择允许识别新的氨基酸替换，这些替换赋予了对不同 SDHI 杀菌剂的不同抗性水平。基于 RNP 的共转化效率提高且易于操作，有望加速 B . cinerea 和其他真菌的分子研究。