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CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
胆道癌：精准医疗和免疫肿瘤学时代的治疗更新和未来方向
由于全身治疗选择有限，胆道癌 (BTC) 的有效管理受到阻碍。近年来，精准医疗的重点使得临床医生能够使用诸如新一代测序 (NGS) 之类的技术来识别肿瘤组织 (主要) 以及血液中 BTC 的可靶向突变，并在可能的情况下使用靶向疗法治疗。它还扩展了我们对与基因改变相关的功能途径的理解，并为识别新的治疗靶点打开了大门。精准医疗方法的最新进展使我们能够识别 BTC 中的新分子标记，例如表观遗传变化（甲基化和组蛋白修饰）和非 DNA 标记，例如信使 RNA、microRNA 和长非编码 RNA。它还使得从血液、尿液、胆汁和细胞学（来自细针抽吸和胆刷）等非传统来源检测这些标记成为可能。随着这些测试变得越来越容易获得，我们可以看到来自所有可用来源的不同分子标记的整合，以帮助医生诊断、评估预后、预测肿瘤反应和筛查 BTC。目前，有少数几种获批的靶向疗法和只有一类免疫疗法药物（免疫检查点抑制剂或 ICI）可用于治疗 BTC。新靶点的早期成功，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、HER2、蛋白激酶受体和 Dickkopf-1 (DKK1)；已知靶点的新药，成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)，如 futabatinib、derazantinib 和 erda filtinib；以及 ICI，如 durvalumab 和 tremelimumab，令人鼓舞。双特异性抗体（bintrafusp alfa）、精氨酸酶抑制剂、疫苗和细胞疗法（嵌合抗原受体 - T 细胞或 CAR-T、自然杀伤细胞、肿瘤滤过淋巴细胞）等新型免疫治疗药物有可能在未来几年改善 BTC 的结果。
PD-1抑制剂和酪氨酸激酶的安全性和功效...
肝细胞癌（HCC）是全球最广泛，最致命的恶性肿瘤之一（1）。这是全球第五个最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三主要原因（2，3）。大多数患者由于诊断出晚期HCC而失去了根治性手术切除的机会（4），这也导致总生存率有限（OS）和未经改进的预后（5）。对于这些患者，多种治疗选择，包括手术切除，经皮消融和放射疗法，已显示出潜在的好处。然而，关于特定患者人群的效率和适用性存在重大局限性（6）。免疫检查点抑制剂（ICI），例如编程死亡-1/编程死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂或细胞毒性T型淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）相结合，已在HepATIN中与酪氨酸酶抑制剂（TKIS）相结合。表现出有希望的治疗潜力（7，8）。目前，阿托佐珠单抗与贝伐单抗的组合是晚期HCC的首选第一线治疗方案，将患者的中值总生存率（MOS）延长至19.2个月，伴随着目标响应（ORR）的增加，伴随着27.3％（7）。喜马拉雅阶段III期临床研究表明，与索拉非尼相比，用tremelimumab加杜瓦卢马布治疗的患者死亡的风险降低了22％（8）。但是，由于担心不良事件（AES）可能导致肝衰竭，因此PD-1抑制剂加TKIS组合疗法受肝功能受到限制（8）。根据PD-1抑制剂（9-11）和NCCN临床实践指南（12）的指示，不建议将中度至重度肝损伤或与高胆红素血症合并的患者与ICI与TKIS结合治疗。胆红素总升高（TBIL）的患者过去被认为不适合联合治疗。因此，以前的研究尚未招募这些患者。
携带MCR的临床大肠杆菌的传播...
头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）源自口腔，咽和喉的粘膜上皮，是头部和颈部最常见的恶性肿瘤（1）。HNSCC是全球第六大癌症，2018年有890,000例新病例和450,000例死亡。HNSCC的发病率继续升高，预计到2030年，预计将增加30％（每年为108万例新病例）（2）。由于头部和颈部复杂的解剖结构，超过50％的HNSCC患者在临床III期或IV期被诊断出，生存率仅为40〜50％。此外，局部复发或转移也导致HNSCC的预后不佳（3）。多模式治疗包括手术，放疗，化学疗法和分子靶向疗法。尽管对治疗方法进行了持续的创新，但仍然存在诸如不足的效率和过度毒性等问题（4）。最近对免疫功能障碍在HNSCC中的作用的最新了解已迅速确立了免疫疗法（IMT）作为有前途的治疗途径（5）。单克隆抗体（MAB）抗编程死亡蛋白1（抗PD-1）Nivolumab和pembrolizumab是批准用于治疗患者的第一个免疫检查点抑制剂（ICI）（ICIS）。抗编程的死亡配体1（抗PD-L1）检查点抑制剂，例如Durvalumab和avelumab等检查点抑制剂（8）。不幸的是，HNSCC的最佳制度仍不清楚。特别是，PD-1治疗作用是由与T淋巴细胞的结合介导的，导致全身作用，而抗PD-L1治疗的活性则针对在肿瘤细胞上表达的受体（9，10）。免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）（如tremelimumab和ipilimumab）也已用于HNSCC（11）。许多建议基于单一RCT结果或抗PD-1/PD-L1途径IMT荟萃分析。在这篇综述中，我们评估了RCT，评估了通过系统的综述和荟萃分析评估HNSCC患者免疫疗法的效率和安全性。将通过总生存率（OS），无进展生存率（PFS），总反应率（ORR），反应持续时间（DOR）（12）和与治疗相关的不良事件（TRAES）评估全身治疗的活性。