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种群中脑积水的遗传背景 -
脑积水是中枢神经系统中最常见的先天性疾病之一，经常表现出精神病合并症，特别是自闭症谱系障碍。脑积水背后的疾病机制很复杂，尚不清楚，但是已经指出了脑室和蛛网膜下腔空间中功能障碍纤毛的某些辅助。对脑积水的遗传性AETI学的更好理解，包括纤毛病的作用，可能会将见解带入潜在的共享遗传病因。在这项基于人群的病例研究中，我们首次研究了假定的脑积水候选基因的变体。使用这些数据，我们旨在研究纤毛组在脑积水中的潜在参与，并描述与自闭症谱系障碍的基因型 - 表型关联。在整个外观序列的伦敦贝克基金会综合精神病研究研究计划中筛选了一百二十一名综合基因，其中包括72名脑积水患者和4181个背景人群控制。候选基因包含感兴趣的高影响变异的基因，以系统地评估其参与睫状功能和自闭症谱系障碍。脑积水患者诊断时的中位年龄为0岁（范围0-27岁），分析年龄为22岁（11-35岁），男性为70.5％。对照年龄的中位年龄为18岁（范围11-26岁），男性为53.3％。在42例患者中鉴定出了34个基因的52个推定的脑积水相关变体（58.3％）。在脑积水病例中，我们发现高影响力蛋白改变变异的增加但不显着（优势比1.51，95％置信区间0.92-2.51，p = 0.096），这是由稀有蛋白质truncein truncating truncating truncating truncating truncating差异（频率为0.0 = 0.71 prefors p profio profiers p = 0.096）驱动的。具有高影响变体的基因中的十四个是纤毛组的一部分，而另外六个基因影响神经发生过程中CI依赖性过程。此外，在具有高影响变异的34个基因中，有15个具有蛋白质截断变体的八个基因中的3个与自闭症谱系障碍有关。由于其他疾病的症状可能被脑积水相关的症状忽略或掩盖，因此我们建议先天性脑积水患者就纤毛病和自闭症谱系疾病接受临床遗传评估。我们的结果表明，在某些情况下，脑积水作为睫状性疾病的重要性。未来在脑纤毛病中的研究可能不仅揭示了对脑积水的新见解，而且鉴于纤毛在神经发育中的重要作用，从最广泛的意义上讲，脑部疾病。
微结构光纤中的泄漏模式
在此建模任务的第二部分中，散射边界条件用于截断模拟域。通常，当使用散射边界条件时，假定到达边界的散射波在靠近边界的正常方向上传播的边界传播。但是，当我们进行模式分析时，我们知道该模式还将在平面外向传播，这与应用散射边界条件的边界相切。因此，沿正常方向的波矢量分量为
2024研讨会
结果：该研究对全球队列中HPDL相关的神经退行性疾病的自然历史进行了定量模拟，从而阐明了该疾病的分子和表型谱系，并鉴定出三个不同的患者亚组，其特征在于，以临床表型，发育轨迹和存活率的临床表型，临床表型，发育型和存活率的年龄差异显着差异。It also establishes genotype-phenotype associations, finding that presence of a predicted moderately pathogenic missense variant in at least one allele typically leads to a milder, predominantly spastic paraplegic phenotype (OR = 12.4, p < 0.0001) with later disease onset (11 years [IQR = 11] vs. 6 months [IQR = 11], p < 0.0001), whereas双重，高度致病的错义或蛋白质截断的变体与更严重的表型和预期寿命降低有关（中位生存期= 11.0岁）。
结合 SIFT 和 SGM 算法进行立体图像密集匹配
关键词：立体匹配，半全局匹配，SIFT，密集匹配，视差估计，普查 摘要：半全局匹配（SGM）通过平等对待不同路径方向进行动态规划。它没有考虑不同路径方向对成本聚合的影响，并且随着视差搜索范围的扩大，算法的准确性和效率急剧下降。本文提出了一种融合SIFT和SGM的密集匹配算法。该算法以SIFT匹配的成功匹配对为控制点，在动态规划中指导路径，并截断误差传播。此外，利用检测到的特征点的梯度方向来修改不同方向上的路径权重，可以提高匹配精度。基于 Middlebury 立体数据集和 CE-3 月球数据集的实验结果表明，所提算法能有效切断误差传播，缩小视差搜索范围，提高匹配精度。
M 带的 α 激酶 3 信号维持横纹肌的肌节完整性和蛋白质稳态
肌肉收缩由肌节的分子机制驱动。由于磷酸化是肌肉功能的关键调节器，因此鉴定调节性激酶对于了解肌节生物学非常重要。α激酶 3 ( ALPK3 ) 的致病变异会导致心肌病和肌肉骨骼疾病，但人们对这种非典型激酶知之甚少。在这里，我们表明 ALPK3 是肌节 M 带的重要组成部分，并定义了 ALPK3 依赖性磷酸化蛋白质组。ALPK3 缺乏会损害人类心脏类器官和携带致病性截短 Alpk3 变异的小鼠心脏的收缩力。ALPK3 依赖性磷酸肽富含 M 带的肌节成分和泛素结合蛋白 sequestosome-1 (SQSTM1)（也称为 p62）。 ALPK3 相互作用组分析证实了其与 M 带蛋白（包括 SQSTM1）的结合。在模拟心肌病 ALPK3 突变的人类多能干细胞衍生心肌细胞中，SQSTM1 的肌节组织和 M 带定位异常，这表明该机制可能是疾病发病机制的基础。
通过光谱扩散的图生成
在本文中，我们提出了Grasp，这是一种基于1）图拉普拉斯矩阵的光谱分解位置的新型图生成模型和2）扩散过程。具体来说，我们建议使用剥离模型对特征向量和特征值进行采样，从中我们可以从中重建图形拉普拉斯和邻接矩阵。我们的突变不变模型还可以通过将它们连接到每个节点的特征值来处理节点特征。使用拉普拉斯频谱使我们能够自然捕获图形的结构特征，并直接在节点空间中工作，同时避免限制其他方法的适用性。这是通过截断符号来实现的，正如我们在实验中所显示的那样，这会导致更快但准确的生成过程。在合成和现实世界图上进行的一系列实验表明，我们模型对最新的替代方案的优势。
“癌症表观遗传学”——范伯格医学院
上午 10:30 - 10:50 Karen Adelman 博士，哈佛医学院“ 理解增强子介导的基因活性控制” 上午 10:50 - 11:35 咖啡休息 上午会议 2 上午 11:35 - 12:35 会议主席：Andrea Piunti 博士，芝加哥大学 上午 11:35 - 11:55 Karim-Jean Armache 博士，纽约大学“ 表观遗传调控的分子机制” 上午 11:55 - 12:15 Cheryl Walker 博士，贝勒医学院“ 表观遗传衰老作为环境暴露进行发育重编程的目标” 下午 12:15 - 12:35 Laura Pasqualucci 医学博士，哥伦比亚大学“ CREBBP 错义和截断突变在指导生发中心 B 细胞命运启动淋巴瘤形成中的差异作用” 12:35 PM - 2:00 PM 午休
基于 CRISPR 的基因编辑增强 LDLR 表达...
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常见的常染色体显性遗传病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 终生升高，导致早发性动脉粥样硬化和冠状动脉事件。约 85% 至 90% 经基因确诊的 FH 是由 LDLR 基因致病突变引起的，该基因的单倍体不足会导致 LDL-C 摄取降低 1,2 。目前可以使用他汀类药物和依折麦布等终生降脂药物，但有些患者往往无法耐受这些药物，无法达到理想的 LDL-C 水平 3 。一种较新的治疗方法是基于皮下注射单克隆抗体，这种抗体可以暂时抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，PCSK9 是一种促进 LDLR 溶酶体降解的蛋白质 4,5 。但这种方法作为单一疗法往往是不够的，因此需要与他汀类药物联合使用 6 。在这里，我们提出了一种新颖、直接且持久的治疗策略，通过基于 CRISPR 的基因编辑截断 LDLR 3' UTR 的一部分（其中包含负向调节 LDLR 表达的位点），以上调 LDLR 表达。在 HepG2 细胞系、FH 患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 和小鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中测试了编辑策略。通过 ddPCR 确认 3'UTR 的切除，并通过 qRT-PCR 量化 LDLR mRNA 水平。分别通过 Western Blot 和流式细胞术使用特异性抗体测定总 LDLR 水平和表面 LDLR 水平。最后，通过流式细胞术测量荧光标记的 LDL-C 的细胞摄入量来评估 3'UTR 切除对胆固醇摄取的影响。 HepG2 细胞中的切除效率约为 50%。与未经处理的细胞相比，切除的细胞显示 LDLR mRNA 水平上调 2 倍，表面 LDLR 增加 6 倍。3'UTR 切除导致 LDL-C 摄取增加 3 倍。患者来源的 LCL 显示出类似的结果，LDL-C 摄取增加 4 倍。此外，比较分析表明，我们的策略在增加 LDL-C 摄取方面优于 PCSK9 敲除 (KO) 和他汀类药物。这些发现支持我们基于 CRISPR 的基因编辑策略，即截断负责快速 LDLR mRNA 周转的区域以增强其表达并促进 LDL-C 摄取。这种独特的方法可能对多种高胆固醇血症相关疾病有用。
结直肠癌细胞中 β -catenin 的等位基因特异性内源性标记和定量分析
摘要 Wnt 信号在发育、体内平衡和肿瘤发生中起着重要作用。在结直肠癌和肝细胞癌中发现了激活 Wnt 信号的 β -catenin 突变。然而，β -catenin 野生型和突变型的动态尚未完全了解。在这里，我们在结直肠癌细胞系中对内源性 β -catenin 的荧光标记等位基因进行了基因组工程改造。野生型和致癌突变等位基因用不同的荧光蛋白标记，从而能够在同一细胞中分析这两种变体。我们使用免疫沉淀、免疫荧光和荧光相关光谱法分析了两种 β -catenin 等位基因的特性，揭示了截然不同的生物物理特性。此外，通过用 GSK3 β 抑制剂或截短 APC 突变治疗激活 Wnt 信号，可以调节野生型等位基因，使其模仿突变 β -catenin 等位基因的特性。一步标记策略展示了如何利用基因组工程对不同的遗传变异进行并行功能分析。