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重新利用的药物作为临床治疗的 MCU 通道调节剂的出现
线粒体 Ca 2 + 吸收由高度选择性通道线粒体钙单向转运体 (MCU) [1-4] 介导，并响应各种生理刺激而发生，这些刺激通常由内质网释放 Ca 2 + 触发。MCU 复合物的核心成分包括成孔亚基（即 MCU 和必需 MCU 调节器 [EMRE]）和调节蛋白（即 MCUb、MCUR1、MICU1、MICU2、MICU3、LETM1 和 SLC25A23）。多项研究已阐明了 MCU 单独和与 EMRE 结合的结构 [4]，揭示了与 EMRE 具有 1:1 化学计量的四聚体结构。MCU 复合物成分的遗传变异与多种疾病的发展有关，表明该通道在生物体生理学中发挥重要作用。例如，MCU 过表达与肺癌、胃癌和肝癌的进展有关。此外，MCU 正向调节肌纤维大小，而骨骼肌特异性 MCU 缺失会抑制肌纤维线粒体 Ca 2 + 摄取，导致肌肉力量和运动表现受损。据报道，近端肌病、学习困难和锥体外系运动障碍患者存在调节成分 MICU1 的突变 [5]。此外，MICU1 在 db/db 小鼠心脏中下调，这导致糖尿病患者心肌细胞凋亡。MICU2 的纯合截短突变会导致严重的神经发育障碍，影响近亲患者。此外，MICU2 的沉默最近与胰腺 β 细胞功能受损有关。总之，这些发现令人信服地描绘了 MCU 复合物在维持正常细胞功能方面的生理重要性。考虑到线粒体 Ca 2 +
表观型 - 基因型 - setD1a和setD2染色质疾病中的相关性
种系病原变异在编码赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶基因setD1a和setD2的两个基因中与神经发育障碍（NDDS）相关，这些神经发育障碍（NDDS）具有发育延迟和先天异常的特征。setD1a和setD2基因产物在染色质介导的基因表达调节中起关键作用。已经检测到一系列染色质基因相关NDD的特异性甲基化发作，并通过改善变异致病性的解释来影响临床实践。为了研究SETD1A和/或SETD2相关的NDD是否与可检测的发作相关，我们使用基于下一代测序的测定法进行了> 2 M CpG的靶向全基因组甲基化分析。比较setD1a变异患者（n = 6）患者甲基化谱的比较没有揭示出强烈的甲基化发作的证据。对SETD2患者组的临床和遗传特征的综述表明，如前所述，截断突变的患者（n = 4，卢斯坎·卢姆综合症； MIM：616831）和具有MISSense CODON 1740的coDON 1740变体[P.Arg1740trp（n = 4 = 4）和P.Argn和P.Argn = 2 grn = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg n = arg 1 grn = 2 grn = rgn = rgn = rgn = rgn = 2 gln = rgn = rgn = rgn = rg1，两个SETD2亚组都表现出甲基化发作，该发作分别以甲基化和高甲基化事件为特征。在密码子1740亚组中，甲基化变化和临床表型在患有P.ARG1740TRP变体的人群中都更为严重。我们还注意到，具有SETD2 -NDD的10例病例中有2例发生了肿瘤。这些发现揭示了SetD2-NDDS中新型的表观遗传型 - 基因型 - 表型相关性，并预测了SETD2密码子1740致病变体的功能获取机制。
英国生物库中法布里病致病变异的流行情况
摘要背景法布里病是一种 X 连锁溶酶体贮积症，由 α-半乳糖苷酶 A 缺陷引起，导致神经酰胺三己糖在多个器官部位积聚，并显著损害心血管和肾脏。根据临床确诊，法布里病的全球患病率估计为 1/40 000 至 1/170 000。我们旨在确定英国生物样本库中法布里病致病变异的患病率。方法我们在英国生物样本库的 200 643 名个体的外显子组测序数据中寻找 GLA 基因变异。我们使用 ACMG/AMP 指南（美国医学遗传学学会/分子病理学协会）对致病性进行分类，并将基线生物标志物数据、医院 ICD-10（国际疾病分类第 10 版）代码、全科医生记录和自我报告的健康数据与没有致病变异的数据进行了比较。结果我们确定了 81 个 GLA 编码变异。我们确定了八种可能致病的变异，这些变异非常罕见（<1/10 000 人），并且之前曾报道会导致法布里病，或者是蛋白质截短变异。36 人携带其中一种变异。在英国生物样本中，可能致病的法布里病致病变异的患病率为 1/5732（晚发型致病变异）和 1/200 643（导致经典法布里病的变异）。结论在未经选择的人口样本中，法布里病致病 GLA 变异的患病率比报道的法布里病患病率更高。这些变异绝大多数与晚发型有关。晚发型法布里病的患病率可能超过目前的估计。
ATM和CHEK2中的蛋白质截断和稀有的错义变体以及英国生物库全异位序列数据的癌症
ATM和CHEK2中的抽象背景有害种系变体与乳腺癌风险中等增加有关。其他癌症的风险仍不清楚。方法使用与癌症注册数据相关的英国生物库（348 488名参与者）的全外生态序列数据（348 488名参与者）评估了ATM和CHEK2中编码变异的癌症关联，并将其分析为回顾性病例控制和前瞻性队列研究。的优势比，危险比和组合相对风险（RR）。对蛋白质截断变体（PTV）和罕见的错义变体（RMSV；等位基因频率<0.1％）进行了单独的分析。ATM中PTV的结果与p <0.001（胰腺，食道，肺，黑色素瘤，乳腺，卵巢，前列腺，前列腺，膀胱，膀胱白血病（LL））的九种癌症的风险增加有关，在p <0.05（Colon，diffuse nonnon-Hod-lymphoma）（dn）（dn）（dn）（dn）。RMSV的载体增加了四种癌症的风险（p <0.05：胃，胰腺，前列腺，霍奇金氏病（HD））。RR的乳房，前列腺和RMSV位于脂肪或PIK结构域中的任何癌症中最高，并且在最高五分五五分之一中的注释依赖性耗竭评分。PTV与p <0.001（乳腺癌，前列腺，HD）的三种癌症相关，而ptv则与p <0.05（食管，黑色素瘤，卵巢，卵巢，肾脏，DNHL，髓样白血病）时相关。RMSV载体的风险增加了五种癌症（p <0.001：乳房，前列腺，LL； p <0.05：黑色素瘤，多发性骨髓瘤）。这些发现可以为载体的遗传咨询提供信息。ATM和CHEK2中的PTV结论与广泛的癌症有关，ATM PTV载体中胰腺癌的RR最高。
PRKDC：检查点阻断免疫疗法的新生物标志物和药物靶点
摘要背景免疫检查点阻断可有效治疗各种恶性肿瘤。识别预测性生物标志物以协助患者选择免疫疗法已成为临床和研究环境中的优先事项。方法通过下一代测序识别对免疫疗法有反应的患者的突变。使用来自 Cancer Genome Atlas 的数据集分析了蛋白激酶、DNA 活化催化多肽 (PRKDC) 突变、突变负荷和微卫星不稳定性 (MSI) 之间的关系。通过进行体外研究和使用 34 名胃癌患者的组织样本验证了这些关系。CT26 动物模型用于评估 PRKDC 作为预测生物标志物的作用和 DNA-PK 抑制剂的疗效。结果从已发表的文献中，我们发现在肿瘤携带 PRKDC 突变的患者中，分别有 75%、53.8% 和 50% 的肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌患者对免疫疗法有反应。这些突变大多是截短的，位于功能域或不稳定的PRKDC蛋白结构中。进一步分析表明，PRKDC突变与宫颈癌、结肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌、胃腺癌和子宫内膜癌中的高突变负荷显着相关。携带PRKDC突变的胃癌或结肠癌患者也与MSI-high状态高度相关。最后，我们发现敲除PRKDC或DNA-PK抑制剂（PRKDC编码DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基）增强了抗程序性细胞死亡蛋白1途径单克隆抗体在CT26动物模型中的疗效。结论PRKDC不仅是一个预测生物标志物，也是免疫检查点抑制剂的药物靶点。
一种新型的神经发育 - 神经退行性综合征，该综合征用纯合子Spag9/jip4 stop-codon decodon缺失
本报告概述了一个复杂的神经系统表型的临床特征和金发）。癫痫发作和脑萎缩后来很明显。在Cosegregation分析中，通过全外观和Sanger测序研究了五个家庭成员和12个家庭对照。探索了蛋白质的结构和功能效应，以定义突变变体的潜在有害损害。进行了神经系统和神经心理学随访以及脑磁共振成像（MRI）。我们确定了SPAG9/JIP4基因（NM_001130528.3）中的单个载体纯合核苷酸缺失：c.2742del（p。tyr914ter），导致过早的终止密码子并截断蛋白质并截断蛋白质并引起了功能的可能丧失。在受影响个体中被视为常染色体隐性性状的变体。硅蛋白功能分析中表明66个磷酸化和29个翻译后修饰位点的潜在损失。此外，突变的蛋白质结构模型显示了折叠的显着修饰，很可能会损害功能相互作用。SPAG9/JIP4是一种用于逆行轴突运输的动力蛋白 - 二奈氏蛋白运动适配器，可调节神经营养因子信号传导和自噬 - 溶酶体产物的组成型运动。在应力条件下，它可以通过p38丝裂原激活的蛋白激酶（p38mapk）信号级联反应增强这种运输。这两个功能都可以与疾病机制相关，改变了轴突的发育和生长，神经元规范，树突形成，突触发生，神经元修剪，回收神经递质的回收，最后，神经元稳态（神经元稳态）（神经元稳态）（神经元稳态） - 可用于神经化疾病和神经衰变的常见机制。
tRNA 疗法在初创企业中崭露头角
lltrna 于 2021 年 11 月成立，自称是“世界上第一家 tRNA 平台公司”。通过设计转移 RNA 分子（蛋白质合成的细胞信使），这家初创公司获得了 5000 万美元的初始融资，旨在解决可能引发各种疾病的错误蛋白质生产机制。但 Alltrna 并不是唯一一家追求基于 tRNA 的疗法的公司。ReCode Therapeutics、Shape Therapeutics 和 Tevard Biosciences 都先于它而来；随着 hC Bioscience 的到来，该领域继续扩大，这家初创公司于 2 月底以 2400 万美元的融资从隐身模式中脱颖而出，计划用 tRNA 对抗癌症和罕见疾病。所有这些公司都至少在一定程度上专注于设计 tRNA 以绕过过早停止信号并改为整合所需的氨基酸。这种过早终止密码子的作用就像句子中间放错的句号，会混淆信使 RNA (mRNA) 中编码的信息，约占所有遗传疾病的 11%。因此，从理论上讲，仅一个“抑制” tRNA 就可能治愈数千种不同的罕见遗传疾病，每种疾病都是由相同类型的截断“无意义”突变引起的，这些突变会导致基因表达错误。非营利性囊性纤维化基金会的研究和药物发现战略顾问 William Skach 表示：“如果可以安全地做到这一点，那么它真的为一整类新疗法打开了大门。”Alltrna 的创始 CEO 兼董事 Lovisa Afzelius 补充道：“它释放了一种能力，可以满足那些原本被完全忽视的患者群体的未满足需求。”然而，尽管 tRNA 技术在临床前具有诸多前景，但目前尚不确定该平台是否会胜过小分子“读通”药物，如 Translarna (ataluren)，这是一种在欧洲和巴西获批用于治疗无义突变介导的杜氏肌营养不良症的药物。此外，正在开发的基因编辑策略也可能与 tRNA 药物相媲美。“我们还不知道抑制 tRNA 在体内的功效，”阿拉巴马大学伯明翰分校的分子遗传学家 Kim Keeling 指出，他仍在继续寻找具有抑制 tRNA 的化合物