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GJB2-GT作为... 的临床前开发 sens-501常染色体隐性非... 的基因治疗
在世界上，人类严重或深刻的耳聋的估计患病率是1000名新生儿中的1个，遗传因素占了一半的病例。 GJB2的致病变异，编码连接蛋白26的基因，涉及50％的先天性耳聋，主要与常染色体隐性遗传性非伴有伴有伴有dfnb1a有关。 在耳蜗中，GJB2在感官上皮，纤维细胞，基底和中间细胞的血管毛血管的辅助细胞（SC）中主要表达，但在感觉毛细胞中却没有。 据推测，CX26对于钾的回收至关重要，这对于感觉毛细胞的正确功能至关重要，但是体内研究还表明CX26缺乏会导致耳蜗发育障碍。 基因疗法是一种有前途的聋哑形式的有前途的治疗策略，并且正在为此目的而开发与腺相关的载体（AAV）（AAVS）。 在这里，我们开发了GJB2-GT，这是DNFB1A的腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，可在小鼠和非人类灵长类动物中均提供GJB2表达内耳gjb2表达细胞的广泛覆盖范围。 gjb2-gt通过圆形窗口（RW）传递到先天性聋哑的GJB2突变小鼠耳朵中。 对条件GJB2的gjb2-GT对有条件的小鼠内耳的注射会导致听力阈值在注射后3周以剂量依赖的方式改善。 对持续的队列，剂量反应实验，早期生物分布和毒理学研究的功效正在研究中。 并行，使用人类使用的手术和装置将GJB2-GT用于非人类灵长类动物（NHP）。在世界上，人类严重或深刻的耳聋的估计患病率是1000名新生儿中的1个，遗传因素占了一半的病例。GJB2的致病变异，编码连接蛋白26的基因，涉及50％的先天性耳聋，主要与常染色体隐性遗传性非伴有伴有伴有dfnb1a有关。在耳蜗中，GJB2在感官上皮，纤维细胞，基底和中间细胞的血管毛血管的辅助细胞（SC）中主要表达，但在感觉毛细胞中却没有。据推测，CX26对于钾的回收至关重要，这对于感觉毛细胞的正确功能至关重要，但是体内研究还表明CX26缺乏会导致耳蜗发育障碍。基因疗法是一种有前途的聋哑形式的有前途的治疗策略，并且正在为此目的而开发与腺相关的载体（AAV）（AAVS）。在这里，我们开发了GJB2-GT，这是DNFB1A的腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，可在小鼠和非人类灵长类动物中均提供GJB2表达内耳gjb2表达细胞的广泛覆盖范围。gjb2-gt通过圆形窗口（RW）传递到先天性聋哑的GJB2突变小鼠耳朵中。对条件GJB2的gjb2-GT对有条件的小鼠内耳的注射会导致听力阈值在注射后3周以剂量依赖的方式改善。对持续的队列，剂量反应实验，早期生物分布和毒理学研究的功效正在研究中。并行，使用人类使用的手术和装置将GJB2-GT用于非人类灵长类动物（NHP）。在这两种物种中均进行了GJB2-GT研究的早期耐受性和生物分布。 手术后三周，ABR测量和DPOAE振幅保留在NHP的正常听力阈值范围内，表明GJB2-GT耐受性良好。 分析了注射的内耳的整个安装和冷冻切片，以评估AAV的偏向主义。 对于这两种产品，绝大多数自然表达GJB2的SC，包括大上皮脊细胞，侧皮脊细胞，边界细胞，圆锥细胞，柱状细胞，侧壁的纤维细胞，侧壁和螺旋状肢体的纤维细胞沿着负轴轴线进行传播。 在内毛细胞中未发现转导。 GJB2-GT允许有效，安全地靶向自然表达GJB2在耳蜗中的细胞，并具有与人类治疗干预兼容的水平。 这些数据支持GJB2-GT开发，并构成了我们未来的临床试验迈出的重大步骤，以恢复DFNB1A患者的生理听力。在这两种物种中均进行了GJB2-GT研究的早期耐受性和生物分布。手术后三周，ABR测量和DPOAE振幅保留在NHP的正常听力阈值范围内，表明GJB2-GT耐受性良好。分析了注射的内耳的整个安装和冷冻切片，以评估AAV的偏向主义。对于这两种产品，绝大多数自然表达GJB2的SC，包括大上皮脊细胞，侧皮脊细胞，边界细胞，圆锥细胞，柱状细胞，侧壁的纤维细胞，侧壁和螺旋状肢体的纤维细胞沿着负轴轴线进行传播。在内毛细胞中未发现转导。GJB2-GT允许有效，安全地靶向自然表达GJB2在耳蜗中的细胞，并具有与人类治疗干预兼容的水平。这些数据支持GJB2-GT开发，并构成了我们未来的临床试验迈出的重大步骤，以恢复DFNB1A患者的生理听力。
连续肝脏常热机灌注对组织学胆管损伤严重程度的影响
静态冷藏（SCS）损伤了胆管，而常规机器灌注（NMP）的影响尚不清楚。在肝脏NMP的COPE试验的一个子研究中，我们研究了保存类型对组织学胆管损伤评分（BDIS）的影响。在保存结束时或重新灌注后至少有一个胆管活检的移植物。 bdis是通过评估周围腺体损伤，基质和壁画损失，出血和血栓形成来确定的。 一个双变量线性模型比较了组之间的BDI（估计，CI）。 分析了六十五个移植和85次活检。 用SCS保留了23个移植物和42个NMP，具有可比的基线特征，除了NMP中的冷缺血时间较短。 无论保存类型如何，BDI都会随着时间的推移而增加（p = 0.04）。 在NMP [8.02（7.40 - 8.65）]中，BDIS估计值高于SCS [5.39（4.52 - 6.26），p <0.0001]，无论时间如何。 每组中的一名患者出现缺血性胆管病，NMP保存的肝脏为6例。 在其他六个NMP移植物中，BDIS范围为7 - 12，而没有缺血性胆管病的发展。 总而言之，BDI会随着时间的推移增加，而NMP中较高的BDI并未增加缺血性胆管病。 因此，BDI可能会高估肝NMP后这种风险。在保存结束时或重新灌注后至少有一个胆管活检的移植物。bdis是通过评估周围腺体损伤，基质和壁画损失，出血和血栓形成来确定的。一个双变量线性模型比较了组之间的BDI（估计，CI）。分析了六十五个移植和85次活检。用SCS保留了23个移植物和42个NMP，具有可比的基线特征，除了NMP中的冷缺血时间较短。无论保存类型如何，BDI都会随着时间的推移而增加（p = 0.04）。在NMP [8.02（7.40 - 8.65）]中，BDIS估计值高于SCS [5.39（4.52 - 6.26），p <0.0001]，无论时间如何。每组中的一名患者出现缺血性胆管病，NMP保存的肝脏为6例。在其他六个NMP移植物中，BDIS范围为7 - 12，而没有缺血性胆管病的发展。总而言之，BDI会随着时间的推移增加，而NMP中较高的BDI并未增加缺血性胆管病。因此，BDI可能会高估肝NMP后这种风险。
2025 年 1 月 26 日 常年期第三主日
牧师寄语——本周，1 月 26 日至 2 月 1 日，是天主教学校周。全国各地，我们庆祝天主教学校，这些学校教育和培养学生成为虔诚的天主教徒和追求美德并最终成为圣徒的人。在这里，我向您介绍您应该将孩子送到科尔比圣心天主教学校的 5 个理由。1. 天主教学校为孩子提供全方位的变革性教育：身体、思想和精神。天主教教育注重整个人，将孩子培养成上帝呼唤他们成为的未来圣徒！天主教教育不仅教授事实，而且实际上塑造了孩子的智力和灵魂，使他们具备批判性思考、忠实辨别和热切祈祷的能力。2. 信仰融入每个学科领域和日常活动中。在天主教学校，信仰渗透到学生所做的每一件事中。无论是通过信仰的视角看待学业，参加弥撒还是更多地了解他们的信仰和圣礼，学生在信仰中成长为忠诚的领导者和忠实的仆人。 3. 天主教学校提供全面的教育。天主教学校鼓励学生保持好奇心，提出问题并扩展他们对上帝创造的周围世界的认识。他们成长为完整的人，身体、思想和精神都以不同的方式看待世界。毕竟，我们正在培养未来的圣人！ 4. 教导学生纪律和尊重他们的老师、成年人和其他人。基督教传统长期以来一直尊重父母和当权者。这是有原因的诫命！在我们的天主教学校，尊重、尊敬、荣誉和纪律被教导为健康、神圣、完整生活的美德。我们追随基督的脚步，被召唤去彼此相爱，我们也教导我们的学生这样做！ 5. 我们与父母合作，他们是孩子的主要（也是第一位！）教育者。父母这一深刻而美好的使命在我们的天主教学校里受到尊敬！因为父母是
CCN2中的双重变体是常染色体隐性脊椎运动不良发育不良
遗传学系，医学与健康科学学院，苏丹Qaboos大学马斯喀特，阿曼和医学遗传学系，卡斯塔尔巴医学院，马尼帕尔，马尼帕尔高等教育学院，马尼帕尔，马尼帕尔，卡纳塔克邦，卡纳塔克邦，印度卡纳塔克邦，印度卡纳塔克邦g.kumar@squ.edu.om遗传学系，医学与健康科学学院，苏丹Qaboos大学马斯喀特，阿曼和医学遗传学系，卡斯塔尔巴医学院，马尼帕尔，马尼帕尔高等教育学院，马尼帕尔，马尼帕尔，卡纳塔克邦，卡纳塔克邦，印度卡纳塔克邦，印度卡纳塔克邦g.kumar@squ.edu.om
常染色体显性和零星阿尔茨海默氏症的白质超强度的病因
（1）马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州波士顿的马萨诸塞州妇女医院（2）华盛顿大学，位于美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州圣路易斯医学院，（3）美国梅奥诊所，放射学，美国明尼苏达州罗切斯特，美国明尼苏达州，印第安纳州阿尔茨海姆研究中心，印第安纳州印第安纳州纽约市，德国神经退行性疾病中心（DZNE）的临床脑研究，Tübingen，D-72076Tübingen，德国Tübingen，（6）埃默里大学医学院，乔治亚州亚特兰大，乔治亚州亚特兰大，（7）Neuroscience Research Australia，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚；和新南威尔士大学的生物医学科学学院，澳大利亚新南威尔士州悉尼，（8）布朗大学布朗大学阿尔普特医学院，美国普罗维登斯，美国，（9）（9）Ludwig-Maximilians-universitätmunchen神经病学系，穆尼奇（Munich），Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich，Munich clister，Munich clister，Munich clister，Munich clister，Munich emich of Munich of Munich of Munich of Munichians-Universitätmuniversität阿根廷布宜诺斯艾利斯的Fleni神经学研究所（11）英国痴呆症研究所，UCL，伦敦，英国，英国，（12）梅奥诊所，美国佛罗里达州杰克逊维尔，美国密歇根大学，密歇根大学，密歇根州安阿伯，密歇根州安阿伯，美国密歇根州，
中东夏利河夏威夷的常染色体隐性痉挛性共济失调的第一个病例
我们报告了一名20岁的阿曼男性，有近亲父母的男性，其逐渐频繁的跌倒和共济失调具有延迟的运动里程碑，发现SACS 13q12.12的纯合变异突变暗示了常染色体隐性膜性痉挛性（charlevoix – Sagaguenay（Arsacs））。头部和颈椎的磁共振成像（MRI）显示脑海中的双侧低义条纹（Tigroid Expect），上小脑vermis的萎缩以及callosum callosum callosum萎缩的萎缩和call骨的中体萎缩。肌电图（EMG）和神经传导研究（NCS）显示感觉运动多神经病。维生素B12，生育酚（维生素E）和外周涂片的血液检查并不明显。管理层涵盖了一种多学科的方法，它采用了tizanidine，肉毒杆菌毒素B注射以及广泛的身体和平衡康复。
第五学期人工智能与机器学习
模块 II：（12 小时）对抗性搜索 - 游戏、Mini-Max 算法、多人游戏中的最佳决策、Alpha-Beta 剪枝、评估函数、切断搜索、逻辑代理 - 基于知识的代理、逻辑、命题逻辑、命题逻辑中的推理模式、解析、前向和后向链接 - 一阶逻辑 - 一阶逻辑的语法和语义、使用一阶逻辑、一阶逻辑中的知识工程 - 一阶逻辑中的推理 - 命题与一阶推理、统一和提升、前向链接、后向链接、解析
靶标介导药物处置模型近似的有效性条件：一种新的一阶近似及其与其他近似的比较
靶标介导药物处置 (TMDD) 是一种以药物与靶标分子高亲和力结合为特征的现象，这会显著影响药物在生物体内的药代动力学特征。综合 TMDD 模型描述了这种相互作用，但如果缺乏靶标或其复合物的具体浓度数据，它可能会变得过于复杂且计算量巨大。因此，引入了采用准稳态近似 (QSSA) 的简化 TMDD 模型；然而，这些模型产生准确结果的确切条件需要进一步阐明。在这里，我们建立了三个简化 TMDD 模型的有效性：用标准 QSSA 简化的 Michaelis-Menten 模型 (mTMDD)、用总 QSSA 简化的 QSS 模型 (qTMDD) 和总 QSSA 的一阶近似 (pTMDD)。具体而言，我们发现 mTMDD 仅适用于初始药物浓度大大超过总目标浓度的情况，而 qTMDD 则适用于所有药物浓度。值得注意的是，pTMDD 提供了一种比 qTMDD 更简单、更快速的替代方案，并且比 mTMDD 具有更广泛的适用性。这些发现已通过抗体-药物偶联物真实世界数据得到证实。我们的研究结果提供了一个框架，用于选择合适的简化 TMDD 模型，同时确保准确性，从而可能增强药物开发并促进更安全、更个性化的治疗。
strauss的透射网络模型的自由能密度
图形模型是研究复杂网络的最重要的理论工具之一。其中，已证明指数随机图（ERG）在社交网络的分析中非常有用。在本文中，我们开发了一种从晶格气体的统计力学借用的技术，以解决Strauss的传递网络模型。该模型是很久以前引入的，作为具有高聚类的网络的ERG集合，并在三角形相互作用参数的临界值高于临界值之上表现出第一阶相变，其中两种具有不同链接的不同类型的网络具有不同的链接（或者，或者，或者，替代地，不同的聚类）共存。与以前的均值范围方法相比，我们的方法甚至可以准确地描述了小型网络，并且可以扩展到Strauss的经典模型（例如），即具有不同类型的节点的网络。这使我们能够以均匀的节点来解决模型。我们为后者提供结果，并表明它们准确地重现了蒙特卡洛模拟的结果。
用于常关型 GaN HEMT 的新型纳米结构 P-GaN 栅极的设计优化
A. 具有 MBE 再生长 P-GaN 栅极的常关型 HEMT HEMT 结构的特点是具有 25 nm 厚的 AlGaN 势垒和 20 % 的铝率。首先，通过 PECVD（等离子增强气相沉积）沉积 100 nm 厚的氧化硅 SiO 2 层，作为 AlGaN 栅极蚀刻和选择性 GaN 再生长的掩模。在用 CF 4 RIE 蚀刻 SiO 2 层以确定栅极区域之后，通过 ICPECVD 对 AlGaN 层进行 Cl 2 部分蚀刻，条件如下：RF 功率为 60 W、压力为 5 mTorr 并且 Cl 2 流速为 10 sccm。蚀刻时间为 35 秒，去除了 19 nm 的 AlGaN。然后在 MBE（分子束外延）反应器中重新生长用镁（Mg）掺杂的 50 nm GaN 层，其标称受体浓度为 Na-Nd 为 4 x 10 18 cm -3。