XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System不稳定性
高温中氧氧化还原不稳定性起源及调控...
Xiang Liu 1,9 , Gui-Liang Xu 1,9 *, Venkata Surya Chaitanya Kolluru 2,3 , Chen, Zhao 1 , Qingtian Li 4 ,
新兴军事技术与核不稳定性
作者要感谢军备控制协会的同事，特别是执行董事 Kimball 和高级政策分析师 Shannon Bugos，感谢他们为编写本报告提供的帮助。Kimball 构思了《今日军备控制》中的“明日军备控制”系列，这导致了本报告各章节的原始版本，后来又将它们汇编成一份文件；他还阅读了文本并提出了多项改进建议。Bugos 为作者提供了有关该领域最新发展的宝贵指导，并对最终文本做出了许多有益的改进；她还贡献了第 35-36 页的美国、俄罗斯和中国高超音速武器表格和第 63 页的术语表。ACA 核政策实习生 Heather Foye 也协助编辑了文本。作者要特别感谢制作编辑 Allen Harris 在报告设计和布局方面所做的熟练和创造性工作。
据报道的P47phox/p22phox抑制剂的化学合成及其不稳定性和不可再生活性的表征
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）多亚基复合物是活性氧的高度丰富而中心的来源。nox2是涉及抗菌反应的先天免疫系统的关键酶，但是在许多疾病中，氧化应激和炎症涉及过多的NOX2活性。抑制NOX2作为一种治疗策略具有很大的潜力。抑制NOX2的有趣的药理学方法是靶向P47phox亚基，从而阻止蛋白质 - 蛋白质与P22Phox的相互作用，从而预防NOX2的组装和激活。但是，p47phox的浅结合袋使得开发类似药物的P47phox/p22phox抑制剂。最近，据报道，小分子LMH001抑制p47phox/p22phox相互作用，降低内皮NOX2活性，并保护小鼠免受血管紧张素II诱导的血管氧化应激的影响。这些值得注意的结果可能会对NOX2药理学领域产生重大影响，因为特定和有效的抑制剂很少。在这里，我们合成并测试了LMH001作为阳性对照。我们为提供LMH001提供了可靠的合成途径，但随后我们经历了LMH001在水性缓冲液中化学不稳定。此外，LMH001及其分解产物都不能抑制非细胞荧光极化测定法中的P47phox/ p22phox相互作用。但是，LHM001在功能性细胞测定中是NOX2的弱抑制剂，但与其分解产物之一相同的低效力。这些发现质疑LMH001的活性和建议的机制，并为对研究NOX2生物学的化学探针感兴趣的其他研究人员构成了重要信息。
senataxin和rNase H2起作用，以抑制类开关重组期间的基因组不稳定性
抽象类开关重组产生的不同的抗体同种型对鲁棒的适应性免疫系统至关重要，并且缺陷与自身免疫性疾病和淋巴瘤相关。在类开关重组期间需要转录才能募集胞苷脱氨酶AID（这是形成DNA双链断裂的重要步骤），并强烈诱导了免疫球蛋白重链链基因座内的R环形成。但是，R回路对上课开关重组期间双链断裂形成和修复的影响尚不清楚。在这里，我们报告说，缺乏参与R环去除的酶的细胞 - 纳经素和RNase H2 - 证明在免疫球蛋白重链重链链路上增加了R环的形成和基因组不稳定性，而不会影响其转录活性，辅助招募或类转换的重组效率。senataxin和RNase H2缺陷型细胞在开关连接处也表现出增加的插入突变，这是替代末端连接的标志。重要的是，在缺乏鼻蛋白酶或RNase H2b的细胞中未观察到这些表型。我们提出，Senataxin用RNase H2冗余起作用，以介导及时的R环去除，从而促进有效的修复，同时抑制辅助依赖性基因组不稳定性和插入诱变。
核糖体 DNA 不稳定性是核型进化的潜在原因
核型是指基因组构成一组染色体的结构。物种间的核型差异预计会阻碍各种生物过程，如染色体分离和减数分裂染色体配对，从而可能导致不相容性。核型可以在近缘物种之间甚至同一物种的不同种群之间迅速变化。然而，人们对驱动核型进化的力量了解甚少。在这里，我们描述了从塞舌尔群岛分离出来的果蝇品系的独特核型。该品系丢失了 X 染色体上的核糖体 DNA (rDNA) 位点。由于 Y 染色体是唯一其他携带 rDNA 的染色体，所以所有雌性都携带至少一条 Y 染色体作为 rDNA 的来源。有趣的是，我们发现该品系还携带一条截短的 Y 染色体 (YS )，尽管它无法支持男性生育能力，但它在种群中稳定维持。我们的建模和细胞学分析表明，Y 染色体对雌性适应度的负面影响大于 YS 染色体。此外，我们生成了一个独立的菌株，该菌株缺乏 X rDNA，其核型为 XXY 雌性和 XY 雄性。该菌株迅速进化出多种核型：两个新的截短 Y 染色体（类似于 YS ），以及两个独立的 X 染色体融合，其中包含 Y 衍生的 rDNA 片段，从而消除了雌性对 Y 染色体的依赖。考虑到罗伯逊融合经常发生在人类的 rDNA 基因座上，我们提出 rDNA 基因座不稳定性可能是核型进化的驱动力之一。
多重荧光原位杂交 (M-FISH) 揭示 HAP1 细胞系中的染色体不稳定性 (CIN)
摘要背景：HAP1 是一种近单倍体人类白血病癌细胞系，常与 CRISPR-Cas9 基因编辑技术结合用于基因筛选。HAP1 携带费城染色体 (Ph) 和插入 19 号染色体的额外的约 30 Mb 的 15 号染色体片段。体外细胞系作为生物医学研究模型系统的潜在用途取决于其维持基因组稳定性的能力。作为一种具有近单倍体基因组的癌细胞系，HAP1 容易出现遗传不稳定性，而其在培养中自发二倍化的倾向进一步加剧了这一问题。此外，CRISPR-Cas9 基因编辑加上长时间的体外细胞培养可能会诱发意外的“脱靶”细胞遗传学突变。为了深入了解染色体不稳定性 (CIN) 和核型异质性，使用多重荧光原位杂交 (M-FISH) 在单细胞分辨率下对 19 个 HAP1 细胞系进行了细胞遗传学表征，其中 17 个为近单倍体，两个为双单倍体。我们重点研究了新的数值 (N) 和结构 (S) CIN，并讨论了观察到的不稳定性的潜在致病因素。对于每个细胞系，我们检查了其倍性、基因编辑状态和体外细胞培养时间。结果：19 个细胞系中有 16 个已经过基因编辑，传代次数从 10 到 35 不等。17 个近单倍体细胞系的二倍体化范围为 4% 到 35%，[1n] 和 [2n] 中期的 N- 和 S-CIN 百分比范围为 7% 到 50%，两个细胞系没有显示 CIN。两种双单倍体细胞系中患有 CIN 的细胞百分比分别为 96% 和 100%。观察到的最常见的 S-CIN 是缺失，随后是非相互易位和罗伯逊易位。有趣的是，我们观察到近单倍体和双单倍体细胞系中都普遍存在与 13 号染色体相关的 S-CIN，且涉及 13 号染色体的罗伯逊易位发生率很高。此外，基因座特异性 BAC（细菌人工染色体）FISH 使我们首次能够显示额外的 15 号染色体片段插入到 HAP1 基因组 19 号染色体的 p 臂而不是 q 臂中。结论：我们的研究揭示了 CIN 的高发生率，导致大多数 HAP1 细胞系的核型异质性，并且细胞系之间的染色体畸变数量有所不同。值得注意的观察是与 13 号染色体相关的结构染色体畸变频率很高。我们表明，CRISPR-Cas9 基因编辑技术与自发二倍体化和长期体外细胞培养相结合，可能有助于在现有 CIN 的 HAP1 细胞系中诱导进一步的染色体重排。
错配修复是对抗微卫星不稳定性斗争中的一把双刃剑
人类基因组中约有 3% 由微卫星或短串联重复序列 (STR) 组成。这些 STR 通常不稳定，重复单元数量会高频扩张（增加）或收缩（减少）。一些微卫星不稳定性 (MSI) 出现在单个细胞内的多个 STR 中，并且与某些类型的癌症有关。第二种 MSI 形式的特点是单个基因特异性 STR 的扩增，这种扩增是 40 多种人类遗传疾病的罪魁祸首，这些疾病被称为重复扩增疾病 (RED)。虽然错配修复 (MMR) 通路可防止全基因组 MSI，但新出现的证据表明，一些 MMR 因子直接参与产生 RED 中的扩增。因此，MMR 抑制某些形式的扩增，而一些 MMR 因子则在其他情况下促进扩增。本综述将介绍 MMR 对哺乳动物细胞中微卫星扩增的矛盾影响。
染色体不稳定性是儿童髓母细胞瘤的特征，但在发育中的小脑中却不被接受
摘要：髓母细胞瘤是一种儿童脑恶性肿瘤，由四个转录亚型组成。结构和数值非整倍性在所有亚型中都很常见，尽管它们在第 3 组和第 4 组髓母细胞瘤以及 SHH 髓母细胞瘤亚型 SHH α 中尤为明显。这表明染色体不稳定性 (CIN)，即导致非整倍性的过程，是髓母细胞瘤病理生理学中的重要因素。然而，尚不清楚髓母细胞瘤中是否存在持续的 CIN，或者 CIN 是否会影响发育中的小脑并促进肿瘤形成。为了研究这一点，我们对单个髓母细胞瘤细胞进行了核型分析，并证明了存在具有独特拷贝数变异的不同肿瘤细胞克隆，这表明存在持续的 CIN。我们还发现，在 SHH 髓母细胞瘤和推测的肿瘤细胞谱系的高度增殖区中，与 DNA 复制、修复和有丝分裂相关的过程丰富，后者也对基因毒性应激敏感。然而，当使用转基因小鼠模型用诱导 CIN 的遗传病变挑战这些肿瘤细胞源时，我们没有发现小脑中存在大染色体畸变或髓母细胞瘤形成的证据。因此，我们得出结论，如果没有特定基因突变的背景，CIN 在体内发育中的小脑中是不可接受的，因此，CIN 本身不足以引发髓母细胞瘤。
TCF-1的补充信息促进了对异常β-catenin激活的反应，促进了基因组不稳定性和T细胞转化。 Stephen Arno
胸腺细胞在流式细胞仪缓冲液（PBS中的2％FBS）中表面染色30分钟。样品，并在LSRII流式细胞仪（Becton Dickinson）上获取数据。使用FlowJo软件（Becton Dickinson）分析数据。表面抗体是CD4（克隆GK1.5，BD Biosciences），CD8（克隆53-6.7，Ebiosciences），TCRβ（克隆H57-597，Ebiiosciences）和CCR7（克隆H57-597，CCR7（Clone 4B12，Ebiosciences，Ebiosciences）。细胞使用活/死水荧光反应性染料（分子探针与生命技术，L34963）染色。对于γH2AX实验，根据制造商的建议，将细胞固定并使用FOXP3/转录因子固定试剂盒（EBISoscience 00-5521）进行通透。细胞对γH2AX（抗H2AX（PS139），BD Biosciences，BDB562377）的细胞内染色30分钟，在冰川化缓冲液中冰上进行30分钟，洗涤2倍，并获得上述收购。
电压可调弹性体复合材料利用形状不稳定性实现快速结构颜色变化
结构性着色材料可以根据外部刺激改变颜色，这使得它们可能用作比色传感器、动态显示器和伪装。然而，它们的应用受到角度依赖性、响应缓慢以及缺乏时间和空间同步控制的限制。此外，光子薄膜中很容易发生形状不稳定引起的平面外变形，导致光子晶体材料的颜色不均匀。为了应对这些挑战，我们将结构性着色光子玻璃和介电弹性体致动器结合在一起。我们使用外部电压信号快速（远小于 0.1 秒）调整颜色变化。光子玻璃产生的颜色对角度的依赖性较低，因此即使由于电压触发的不稳定性（弯曲或起皱）而弯曲，它们的颜色也是均匀的。作为概念验证，我们展示了一种像素化显示器，其中的各个部分可以独立快速地打开和关闭。这种广角、耐不稳定、变色的平台可用于下一代柔性曲面彩色显示器、具有形状和颜色变化的伪装以及多功能传感器。