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World File Search System与髓系
朝阳科技大学资讯管理系硕士论文
摘要 ........................................................................................................................I
治疗急性髓系白血病的抗体疗法：探索当前和新兴的治疗靶点
抗体又称为免疫球蛋白 (Ig)，由两条重链和两条轻链组成，通过共价二硫键和非共价键连接在一起，根据其所含重链类型分为不同的同种型 (IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM) [17,18]。Porter 对 Ig 结构的研究为抗体疗法的其他里程碑奠定了基础，例如 1975 年 Kohler 和 Milstein 发明的杂交瘤技术 [19,20]，这是一项重大的医学突破，使治疗性单克隆抗体的产生成为可能。通过直接交联免疫效应细胞和补体，治疗性单克隆抗体 (mAb) 可以引发抗肿瘤反应，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 和补体依赖性细胞毒作用 (CDC)。治疗性 mAb 还可以干扰肿瘤细胞表面受体靶标的抗炎和致癌信号传导，从而引发宿主的抗肿瘤免疫反应并减缓肿瘤进展 [21,22]。
在急性髓系白血病中使用个性化预后评分系统面临的现实挑战
摘要 个性化医疗对于急性髓系白血病 (AML) 患者来说是一个挑战。在几项 AML 试验中发现了几种基因突变，这促成了一种个性化预后评分算法的创建，即知识库 (KB)。在本研究中，我们评估了该算法对 167 名真实 AML 患者队列的预后价值。我们将 KB 预测的结果与真实结果进行了比较。对于 60 岁以下的患者，有利和中等 ELN 风险类别的 OS 相似。然而，KB 算法无法预测不利 ELN 风险类别中的年轻患者的 OS 以及有利 ELN 风险类别中 60 岁以上患者的 OS。这些差异可以通过几种新的治疗选择的出现以及异基因干细胞移植 (aHSCT) 结果和支持性护理的改善来解释。个性化医疗是一项重大挑战，预测模型是预测患者结果的有力工具。然而，在 AML 领域增加新的治疗选择需要对这些评分系统进行前瞻性验证，以包括最近的治疗创新。
体内 CRISPR/Cas9 筛选确定 Pbrm1 是小鼠髓系白血病发展的调节因子
对于表观遗传汇集筛选，对具有强力霉素诱导的 Cas9 等位基因 (KH2/iCas9;杰克逊实验室，库存编号 029415) 的 8 至 12 周龄小鼠实施安乐死，并对总共 100 万个 Lin – Sca-1 + c-Kit + (LSK) 细胞进行分选并用含有表观遗传 sgRNA 文库的慢病毒进行体外转导 (补充表 1) 14，然后移植到 B6/129 受体小鼠中 (有关更多详细信息，请参阅补充材料)。简而言之，LSK 细胞在 96 孔圆底微孔板中培养，培养基为 StemSpan 无血清扩增培养基（StemCell Technologies），其中添加了 100 ng/mL 重组鼠干细胞因子 (rmSCF)、10 ng/mL rm 白细胞介素-11 (IL-11) 和 5 ng/mL rmFlt3l (R&D Systems)，并以低感染复数共转导，慢病毒表达 Tet2 sgRNA (Tet2_e10.1；完整序列见补充表 1) 和表观遗传 sgRNA 文库，以实现 ~50% 的感染效率。24 小时后，将培养的细胞汇集、洗涤
KMT2D 缺乏会促进易受核糖体生物合成抑制的髓系白血病
KMT2C 和 KMT2D 是人类癌症中最常见的突变表观遗传基因。虽然 KMT2C 被确定为急性髓系白血病 (AML) 中的肿瘤抑制因子，但 KMT2D 在这种疾病中的作用仍不清楚，尽管它的缺失会促进 B 细胞淋巴瘤和各种实体癌。据报道，KMT2D 在 AML 中下调或突变，并且通过 shRNA 敲低或 CRISPR/Cas9 编辑导致其缺陷会加速小鼠的白血病形成。造血干细胞和祖细胞以及 Kmt2d 缺失的 AML 细胞的核糖体生物合成显著增强，并且核仁持续增大，rRNA 和蛋白质合成率增加。从机制上讲，发现 KMT2D 缺陷会导致小鼠和人类 AML 细胞中 mTOR 通路的激活。 Kmt2d 直接调节 Ddit4 的表达，Ddit4 是 mTOR 通路的负调节因子。与核糖体生物合成异常一致，研究表明，RNA 聚合酶 I 抑制剂 CX-5461 可显著抑制体内 Kmt2d 缺失的 AML 生长，并延长白血病小鼠的生存期。这些研究证实 KMT2D 是 AML 中事实上的肿瘤抑制因子，并揭示了对核糖体生物合成抑制前所未有的脆弱性。
结合 LSD1 和 JAK-STAT 抑制靶向治疗唐氏综合征相关髓系白血病
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