XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System二聚化
STAT3调节线粒体功能，并在白血病干细胞的存活中起关键作用
转录3（STAT3）的抽象信号换能器和激活因子是一个很好的转录因子，它介导了散装急性急性髓细胞性白血病（AML）细胞和白血病干细胞（LSC）中氧化磷酸化和谷氨酰胺摄取（LSC）。STAT3还显示出在AML细胞中的线粒体转移到线粒体，尤其是在丝氨酸727（PSTAT3 S727）残基处磷酸化时。对STAT3的抑制会导致线粒体功能受损并降低白血病细胞活力。我们在线粒体中发现了STAT3与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的新型相互作用，该通道提供了一种机制，该机制通过该机制调节线粒体功能和细胞存活。通过VDAC1，STAT3调节线粒体中的钙和活性氧（ROS）平衡。STAT3抑制作用还导致LSC的植入潜力显着降低，包括对Venetoclax的主要样品。这些结果暗示STAT3是AML中的治疗靶标。引言急性髓细胞性白血病（AML）是一种遗传异质和高度攻击性的髓样肿瘤，预后不良。1,2 AML的标准治疗历史上由蒽环类和细胞押滨的诱导化学疗法组成，然后与造血干细胞移植或高剂量的细胞移植或高剂量的细胞固结。3最近，随着新颖的靶向疗法的出现，治疗选择扩大了。4-7然而，尽管响应率很高，但复发还是常见的。10,11 LSCs在其对线粒体活性和氧化磷酸化（OXPHOS）的优先依赖方面表现出了独特的脆弱性。6复发性疾病被认为源自抗治疗性白血病干细胞（LSCS）8的静止亚群，与诊断相比，在复发时发现，在复发时发现了更大的丰度，与9-12相比，与生存率负相关。12-14虽然与Venetoclax（VEN）抑制Bcl-2与甲基化剂（HMA）Azacitidine结合使用，但通过抑制OXPHOS表现出对LSC的选择性，但13个耐药性经常通过线粒体代谢或替代性抗副疗法途径的激活而改变。15-19进一步，先前对前线HMA/VEN进展的患者的先前研究表现出非常差的结果，HMA/VEN失败3个月或更短后，生存率中位数。20,21种针对LSC通过其对OXPhos的依赖的新策略具有重大关注，并且在几份报告中已经描述了7,13,22，但是需要进一步的研究来阐明这些观察结果的基础机制。转录3（STAT3）的信号换能器和激活因子已被证明对白血病生成很重要，并且已知在许多AML患者样品和细胞系中都高度表达。23-26在典型上，已知STAT3在残基Tyr 705处进行磷酸化，从而导致二聚化并转移到核中，在该细胞核中它作为调节细胞发育，更新，增殖和细胞死亡的转录因子的作用。24,27-29我们以前的工作还确定了STAT3的转录活性通过MYC-SLC1A5介导的途径调节线粒体功能。26尽管其描述了核作用为转录因子，但STAT3也被发现局部到线粒体。30,31先前的工作提出了线粒体中各种功能，包括调节电子传输链（ETC）活性，30-32线粒体基因的调节，33和线粒体钙通量的调节。34,35，而在Tyr 705（PSTAT3 Y705）和Ser 727（PSTAT3 S727）位点的STAT3磷酸化均在线粒体中都发现了30-32,35,36 Ser 727磷酸化对于调节
8. 2024 年南加州基因组研讨会计划
8:30 - 9:00 am 注册和咖啡/茶 9:00 - 9:10 am 欢迎致辞（吴晓华，斯克里普斯研究中心） 9:10 - 10:25 am 报告环节 1：DNA 修复和基因组稳定性（环节主席：Rémi Buisson，UCI） 9:10 - 9:25 am Tony Fernandez 博士（希望之城沈丙辉实验室）DNA2 和 MSH2 活动共同去除化学稳定的 G4 以实现高效端粒复制 9:25 - 9:40 am Pedro Ortega 博士(Rémi Buisson 实验室，加州大学欧文分校) 复制灾难期间的叉断裂机制 9:40 - 9:55 am Christine Joyce (Chris Richardson 实验室，加州大学圣塔芭芭拉分校) FANCD2-FANCI 异二聚体在双链断裂后调节 DNA 修复活性和细胞周期进程 9:55 - 10:10 am Ting Zhao (Yinsheng Wang 实验室，加州大学欧文分校) N2-烷基-Dg 结合蛋白的鉴定和功能特性 10:10 - 10:25 am Nadejda Butova (Irene Chiolo 实验室，南加州大学) Ulp1：异染色质修复的时钟 10:30 – 11:00 am 海报闪电演讲 11:10 – 12:45 pm 海报会议 12:45 – 1:30 pm 午餐 1:30 – 2:45 pm 演讲第 2 场：基因组学和基因编辑（会议主席：Shannon Miller，斯克里普斯研究中心） 下午 1:30 – 1:45 Peter Chovanec 博士（加州大学洛杉矶分校 Yi Yin 实验室）面向体内自发基因组不稳定性事件的单细胞图谱 下午 1:45 – 2:00 Xiaoyu (Lydia) Chen（加州大学欧文分校 Audrone Lapinaite 实验室）从结构到功能：脱氨酶结构域二聚化和 Cas9 相互作用如何提高 ABE8e 中的碱基编辑效率 下午 2:00 – 2:15 Mallory Evanoff 博士（加州大学圣地亚哥分校 Alexis Komor 实验室）定向进化逆转分析产生最小突变的腺嘌呤碱基编辑器变体，并提高效率和精度。 2:15 – 2:30 pm Seanmory Sothy（Linlin Zhao 实验室，UCR）基于质谱的碱基切除修复中间体定量 2:30 – 2:45 pm Shuvro P. Nandi 博士（Ludmil B. Alexandrov 实验室，UCSD）UDSeq：一种用于精确全基因组识别体细胞突变的通用双链测序。 2:45 – 3:15 pm 咖啡休息 3:15 – 4:30 pm 讲座环节 3：染色体重排和癌症治疗（环节主席：Irene Chiolo，南加州大学） 3:15 – 3:30 pm Sameer Shah 博士(Xiaohua Wu 实验室，斯克里普斯研究中心) 53BP1 缺陷导致通过断裂诱导复制 (BIR) 的过度重组 3:30 – 3:45 pm Kaela Makins (Jeremy Stark 实验室，希望之城) 定义染色体断裂修复过程中 DNA-Pkcs 和 RIF1-53BP1 之间的相互作用 3:45 – 4:00 pm Megha Raghunathan (Svasti Haricharan 实验室，SDSU) 错配修复基因特异性对乳腺肿瘤形成、进展和基因组不稳定性的影响 4:00 – 4:15 pm Shuangshuang Xie 博士（加州理工学院 Dan Semlow 实验室）微生物组衍生的 Colibactin 基因毒素可激活 cGAS-STING 依赖的促炎症信号传导 4:15 – 4:30 pm Ya Allen Cui 博士（加州大学魏李实验室）串联重复变异与人类健康和疾病的关系 4:30 – 4:45 pm 海报奖颁奖（斯克里普斯研究中心 Katja Lamia）闭幕词 5：00 – 6:30 pm 晚餐 (与教授见面：职业发展) 6:30 pm 研讨会结束