抽象的目的是破译主要的人乳寡糖(HMO),2'-五甲基乳酸(2'FL)的机制,可以影响小鼠喂养高脂饮食(HFD)喂养的体重和脂肪质量增加。我们想阐明2'FL代谢作用是否与肠粘膜产生和分泌,粘蛋白糖基化和降解以及肠道微生物群,粪蛋白蛋白质组和内源于内源于内球蛋白(ECB)系统的调节有关。结果2'fl补充可降低HFD诱导的肥胖症和葡萄糖不耐症。这些作用伴随着肠道粘液层的几种变化,包括粘液产生和成分,以及分泌和跨膜粘蛋白,糖基转移酶以及涉及粘液分泌的基因的基因表达。此外,2'fl增加了参与粘蛋白糖降解的细菌糖基水解酶。These changes were linked to a significant increase and predominance of bacterial genera Akkermansia and Bacteroides , different faecal proteome profile (with an upregulation of proteins involved in carbon, amino acids and fat metabolism and a downregulation of proteins involved in protein digestion and absorption) and, finally, to changes in the eCB system.我们还研究了瘦和肥胖人类的粪便蛋白质组织,发现比较瘦小小鼠的类似变化。结论我们的结果表明,HMO 2'FL通过调节粘液层,肠道微生物群和欧洲央行系统来影响宿主代谢,并提出粘液层作为预防肥胖和相关疾病的新潜在靶标。
乳果糖是一种合成的二糖,由半乳糖和果糖通过 β-1,4-糖苷键连接而成。它是天然乳糖乳糖的异构化产物,乳糖是乳果糖生产的起始物质。由于乳果糖不能在小肠中被酶分解,因此完整的分子到达大肠后被结肠细菌代谢为相应的单糖,然后代谢为短链脂肪酸 (SCFA)、氢和甲烷 [5-7]。乳果糖的天然通便作用主要源于其渗透能力,可导致水分滞留,从而使粪便变软,并具有蠕动激活作用。此外,难消化的二糖在结肠中的代谢会导致腔内气体形成和渗透压增加,同时降低腔内 pH 值,从而缩短肠道转运时间 [1,8]。乳果糖还能有效减少肠道氨的产生,因此可用于预防和治疗肝性脑病 (HE) [5,6]。乳果糖的代谢作用似乎与剂量有关 [6]。虽然较低剂量(2 克/天以上)就能产生益生元作用并增强钙和镁等多种矿物质的吸收,但 10-30 克/天的中等剂量会产生用于治疗便秘的通便作用,而 60-100 克/天的高剂量则具有用于治疗 HE 的解毒作用 [5,6,9]。
临床前研究显示二甲双胍对多种癌症有抗肿瘤作用(10,11)。流行病学研究表明,与未服用二甲双胍的患者相比,服用二甲双胍的卵巢癌患者的 OS 明显更长(12-16),尽管结果并不完全一致。人们提出了二甲双胍抗癌活性的多种机制。多项研究表明二甲双胍调节 AMPK 信号转导、AKT 活性并诱导细胞凋亡(17,18)。代谢作用与糖异生、线粒体功能和细胞代谢有关(19,20)。据报道,二甲双胍可抑制上皮-间质转化 (EMT)、抑制 IGF 信号转导并选择性抑制癌症干细胞样细胞 (CSC) 生长(21-25)。据报道,在卵巢癌中,二甲双胍可逆转化疗耐药性、减少癌细胞迁移和转移并预防 EMT (17、20、26–28)。我们报道二甲双胍靶向乙醛脱氢酶阳性 (ALDH +) 卵巢 CSC (29、30) 并增强对化疗的反应 (31)。目前,至少有 55 项临床试验正在评估二甲双胍作为癌症治疗方法 (32)。在这里,我们介绍了一项非随机 II 期研究的结果,该研究研究了二甲双胍联合化疗治疗非糖尿病晚期 EOC 患者。本研究的主要目的是实现转化终点,以评估二甲双胍对 CSC 和 18 个月无复发生存期 (RFS) 的影响。
代谢相关的脂肪分裂肝病(MASLD)与肥胖密切相关。MASLD在全球范围内影响超过10亿的成年人,但几乎没有可用的治疗选择。胰高血糖素是一种关键的代谢调节剂,其作用包括通过直接和间接手段减少肝脏脂肪。慢性胰高血糖素信号传导缺乏症与高氨基血症,高葡萄糖血症和胰高血糖素样肽1(GLP-1)(GLP-1)和成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的循环水平增加有关。胰高血糖素活性的降低会降低肝氨基酸和甘油三酸酯分解代谢。代谢作用包括提高葡萄糖耐受性,血浆胆固醇升高和肝脏脂肪增加。相反,健康志愿者的胰高血糖素输注会导致肝葡萄糖输出增加,血浆氨基酸水平降低,尿素产量增加,血浆胆固醇降低和能量消耗增加。MASLD患者具有许多激素和代谢特征,具有胰高血糖素信号不足的模型,这表明他们可能对胰高血糖素有抵抗力。尽管对胰高血糖素输注对肥胖和/或MASLD患者的影响很少,但有证据表明,胰高血糖素对氨基酸分解代谢的期望影响可能会减弱。总的来说,这些证据支持了MASLD患者中胰高血糖素抵抗的观念,并可能有助于MASLD的发病机理。有必要进行进一步的研究来研究胰高血糖素对MASLD患者代谢的直接影响。
本研究检查了链蛋白酶(STZ)(STZ)和氢化可的松(HC)在男性和女性转基因GLU Creert2 /Rosa26-Eyfp小鼠中给药后代谢和胰岛适应性反应的差异。小鼠每天接受五剂STZ(50 mg/kg,i.p.)或每天10剂量的HC(70 mg/kg,i.p.),在第11天评估参数。STZ诱导的高血糖症在两性中都显而易见,葡萄糖耐受性受损和胰岛素浓度降低。HC在雄性和雌性小鼠中也具有类似的代谢作用,导致循环胰岛素的经典增加指示胰岛素抵抗。对照雄性小鼠的胰岛比女性更大,并且在响应于STZ侮辱的胰岛和β细胞区域显示出更大的减少。此外,雌性STZ小鼠的β细胞凋亡水平低于男性。在HC给药后,与男性相比,雌性小鼠胰岛包含更大比例的α细胞。所有的HC小鼠呈现出β和α-细胞周转率相对可比的增加,雌性小鼠略微容易受到HC诱导的β细胞凋亡的影响。有趣的是,健康的对照雌性小鼠固有地增加了α-β-β细胞的转分化率,这通过HC治疗降低了。在雄性而非雌性的STZ小鼠中,胰高血糖阳性α细胞的数量改变了胰岛素阳性β细胞的数量增加。兼而有之,尽管在STZ或HC小鼠中没有明显的性别特异性改变,但胰岛形态的微妙差异强调了性激素对胰岛的影响,并且在解释男性和女性之间观察时要注意注意的重要性。
肥胖和超重状况分别或与II型糖尿病(T2DM)共同发生,现在在全球范围内发生,整个工业化社会的发病率令人震惊。1-4无序的胃生理学是糖尿病中的常见观察结果,包括T2DM早期快速排空的过程和T2DM和类型1型的后期,胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的过程。5肽激素淀粉蛋白与胰岛素共同分泌,以响应餐食,并促进代谢作用,这些作用通常与胰岛素的互补作用,并且两种激素都在T2DM和胰岛素抵抗中无序。6此外,加速胃排空的常见的SIRT-1动作也可能导致胃功能的失调,包括T2DM中的食欲。7-9因此,胰岛素分泌和组合调节功能的损害通常也会以Amylin分泌和SIRT1动作的畸变反映。6-9包括淀粉蛋白的各种激素作用中,激素通常有助于通过位于胃上皮的Antrum上的淀粉蛋白受体的胃排空生理过程,在此有效地延迟了胃空的一致性和时机。6激活后,链淀粉蛋白受体调节酸辣椒消化剂从胃到近端十二指肠的时机和过渡,然后消化剂可以暴露于腔葡萄糖酶和胰腺中和成分和消化酶。6相比,在IDDM中,因此,与SIRT1作用共同调节淀粉蛋白受体活性的失调可能导致T2DM和IDDM糖尿病形式的胃功能失调。5-9此外,肥胖和T2DM的高胰岛素血症和高氨基血症至少在某种程度上导致了胰岛素和氨基蛋白耐药性现象,因为它在这些条件下通过激素受体受体活性的原发性或次要下调在这些条件下发生。
摘要:纳米级表面形貌是调节细胞材料相互作用,显着影响细胞和核形态及其功能的有效方法。然而,纳米形态学的机械和几何微环境引起的细胞代谢的适应性变化仍然很少了解。在这项研究中,我们通过使用无标签的多模式光学成像平台研究了在工程纳米乳木基质上培养的细胞中的代谢活性。这个多模式成像平台集成了两个光子荧光(TPF)和刺激的拉曼散射(SRS)显微镜,使我们能够在亚细胞尺度上直接可视化和量化3D细胞的代谢活性。我们发现,与平面表面相比,纳米木结构显着降低了细胞扩散面积和循环。纳米氏诱导的机械提示显着调节细胞代谢活性,其纳米几何形状的变化进一步影响了这些代谢过程。细胞在纳米圆骨上培养的细胞表现出降低的氧化应激,蛋白质和脂质合成降低以及脂质不饱和度降低。分层聚类还表明,与直径变化相比,纳米氏菌的音高差异对细胞代谢活性具有更大的影响。通过利用纳米阵列的独特代谢作用,可以制定更有效的策略来指导细胞的命运,增强基于细胞的疗法的性能并创建再生医学应用。这些见解增强了我们对如何使用工程纳米仪来控制细胞代谢的理解,为设计高级细胞培养平台提供了可能性的可能性,这些平台可以调节细胞行为和模仿天然细胞环境并优化基于细胞的应用程序。关键字:纳米形相图,纳米曲线,细胞代谢,代谢动力学,多模式成像,多元分析,无监督聚类■简介
胃肠道中的微生物群开始随着出生而形成。250-400 m 2人的胃肠道遇到了60多吨养分,而某些细菌通过在结肠上定居的这些营养素进入人体(1)。这些被定殖的社区被定义为肠道菌群(2)。肠道菌群基本上受宿主的遗传结构和环境因素的影响,并且在整个生命中也发生了变化。饮食成分,微生物群落的结构和重塑的答案受宿主的遗传基础设施的影响(3)。微生物群的变化与包括肥胖和糖尿病在内的代谢疾病的出现有关。另一方面,肠道菌群节奏的调节,粘膜屏障完整性的保护,免疫系统的增强和维生素K,烟酸,生物素,pridoxin,riboflavin,riboflavin,pantothenic Acid和tiamine,例如许多基本功能的综合功能(3)。肠道中的各种细菌群落和代谢物类别受营养,养分成分,饮食和饥饿方法的影响。是间歇性饥饿方法之一,限时营养(时间限制-TRF)是一种营养模型,近年来人类首选,并被发现在没有能量限制的人类和动物研究中为许多好处提供了许多好处(4)。健康的男性成年人会增加成年人的微生物多样性和财富(6)。在许多最近的研究中,已经发现TRF对肠道微生物组成有重大影响,饮食维度和时间限制的差异改变了微生物群落中细菌的丰度和比率(5)。发现,发现由高脂饮食喂养的饮食中添加TRF模型对小鼠的肠道微生物结构具有积极影响,并防止了高脂肪饮食引起的大量有害代谢作用(7,8)。还报道说,TRF模型可通过保护肥胖症来增加微生物的丰度,并减少肥胖的菌群的丰度(9)。
抽象引言心脏移植(CTX)是一种挽救生命的操作,可以改善接受者寿命的质量和长度。防止排斥所需的免疫抑制药物可能会导致不良代谢和肾脏作用。临床上显着的并发症包括代谢作用,例如糖尿病和体重增加,肾功能障碍以及心脏疾病,例如同种异体移植血管病和心肌纤维化。葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类口服药物,可增加葡萄糖的尿液排泄。在2型糖尿病患者中,SGLT2抑制剂改善心血管,代谢和肾脏结局。在心力衰竭和射血分数降低的患者中也显示出类似的好处,而与糖尿病状态无关。在移植后糖尿病患者中,SGLT2抑制剂可改善代谢参数;但是,在随机的前瞻性研究中尚未评估它们的收益和安全性。这项研究将有可能提供一种新型的疗法,以改善或预防并发症(糖尿病,肾衰竭和心脏纤维化),而免疫抑制药物会发生。方法EMPA-HTX研究是一项随机的,安慰剂对照试验的SGLT2抑制剂Empagliflozin,每天10毫克与最近CTX接受者的安慰剂。一百名参与者将被随机分为1:1,并在接受治疗和随访后的6-8周内开始研究药物,直到移植后12个月。将在研究期间每月审查患者,直到CTX后12个月,并在每次研究访问时为每个患者收集数据。人口统计信息,拟人化测量,病理测试和心脏磁共振(CMR)扫描将在基线和随访中记录。该研究的总体目的是评估Empagliflozin在CTX受体中的安全性和功效。主要结果是血糖改善,以糖化血红蛋白和/或果糖胺的变化测量。关键的次要结果是通过CMR测量的心脏间质纤维化和通过估计的肾小球过滤率测量的肾功能。
肥胖是全球关注的健康问题,与发病率和死亡率的增加有关,但缺乏有效的治疗策略。到目前为止,在所有可用的治疗方法中,减肥手术已被证明可以显著且持久地减轻体重。最近的证据表明,胃绕道手术后,大脑和神经内分泌系统发生了深刻的变化,这引出了“减肥手术是脑部手术吗?”的问题。因此,有必要研究这些变化的含义和重要性,以更好地描述大脑在介导减肥手术引起的有利代谢适应方面的作用。这个博士项目旨在阐明减肥手术有益代谢作用背后的大脑和激素介导机制,并为开发预防和治疗肥胖和 2 型糖尿病的新策略铺平道路。我们采用最先进的方法,包括高胰岛素血糖钳、神经成像技术和激素测量,以转化解决研究问题。研究是在空腹状态和动态代谢挑战下进行的,例如静脉注射精氨酸挑战、口服葡萄糖负荷或高胰岛素血症正常血糖和低血糖,因为仅在空腹状态下永远无法完全理解代谢。在论文 I 中,我们展示了胃绕道手术如何改变低血糖期间涉及奖赏、抑制控制和能量稳态的几条神经通路的大脑连接。在论文 II 中,我们探讨了胃绕道手术如何与大脑葡萄糖摄取区域特定变化模式相关。论文 III 显示了 2 型糖尿病患者在胃绕道手术后 OGTT 期间 ACTH、皮质醇、GH 和肠道激素水平的变化。在论文 IV 中,我们报告了减肥手术后不久口服葡萄糖负荷期间几种激素系统活动的变化,但低能量饮食后没有变化,尽管体重减轻相似。总之,这些结果扩展了对减肥手术有益代谢作用的潜在机制的认识,强调了进一步探索大脑和神经内分泌系统的作用的重要性,最终确定针对肥胖和 2 型糖尿病的新治疗靶点。