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内皮 FOXM1 和 Dab2 促进糖尿病伤口愈合
简介 糖尿病最严重的病理后果之一是伤口愈合受损或延迟，在严重的情况下，这会导致下肢截肢 (1-3)。尽管慢性不愈合伤口的病因基础是多方面的，但异常血管生成至少在一定程度上与维持这种表型有关。在伤口愈合过程中，血管生成芽会降落到伤口区域以建立常氧，最终形成微血管网络以恢复伤口区域的氧气和营养输送并帮助清除碎屑 (4-6)。因此，促进血管生成对于伤口愈合至关重要，开发有效的血管生成靶点可以使数百万糖尿病患者受益。血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种关键的血管生成因子，它通过 VEGF 受体 (VEGFR) 发出信号 (7)。在 VEGFR 家族中，VEGFR2 比其他 VEGFR 更能增强血管生成。 VEGF 与 VEGFR2 结合导致 VEGFR2 磷酸化并激活下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 (MAPK/ERK) 和磷脂酰肌醇-3-激酶/v-akt 鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物 1 (PI3K/AKT)，从而促进内皮细胞 (EC) 增殖、迁移和存活 (8, 9)。在糖尿病条件下，VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化和下游信号传导减少，导致血管生成受损 (10-12)。因此，深入了解 VEG-FR2 依赖性血管生成的调节可能有助于确定这种背景下的新治疗策略。
抗氧化剂
摘要：急性髓系白血病 (AML) 细胞中活性氧 (ROS) 水平升高，这会促进细胞增殖并引起氧化应激。因此，抑制 ROS 形成或使其升高至毒性水平以上已被视为治疗策略。最近有研究表明，ROS 升高与 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 活性增强有关。因此，对化合物 Setanaxib (GKT137831) 进行了对 AML 细胞的抑制活性测试，Setanaxib 是一种临床上先进的 ROS 调节物质，最初被确定为 NOX1/4 抑制剂。Setanaxib 作为单一化合物表现出抗增殖活性，并在体外强烈增强蒽环类药物如柔红霉素的细胞毒作用。Setanaxib 减轻了 FLT3-ITD 驱动的骨髓增殖小鼠模型中的疾病。 Setanaxib 并未显著抑制 FLT3-ITD 信号传导，包括 FLT3 自身磷酸化、STAT5 激活、AKT 或细胞外信号调节激酶 1 和 2 (ERK1/2)。令人惊讶的是，Setanaxib 对细胞增殖的影响似乎与 NOX4 的存在无关，并且与 ROS 猝灭无关。相反，Setanaxib 导致 AML 细胞中的 ROS 水平升高，更重要的是，增强了蒽环类诱导的 ROS 形成，这可能有助于综合作用。有必要进一步评估 Setanaxib 作为细胞毒性 AML 治疗的潜在增强剂的作用。
两级 CMOS 运算放大器的设计...
由于电信、医疗、计算机和消费电子等所有市场领域对便携式应用的更小尺寸和更长电池寿命的需求不断增长，低压低功耗硅片系统的发展趋势日益增长。运算放大器无疑是模拟电子电路中最有用的设备之一。运算放大器的构建复杂程度各不相同，可用于实现从简单的直流偏置生成到高速放大或滤波等功能。仅需少量外部元件，它就可以执行各种模拟信号处理任务。运算放大器是当今使用最广泛的电子设备之一，被用于各种消费、工业和科学设备中。运算放大器，通常称为运算放大器，是模拟电子电路中使用最广泛的构建模块之一。运算放大器是一种线性器件，它不仅具有理想直流放大所需的几乎所有特性，还广泛用于信号调节、滤波和执行数学运算，如加、减、积分、微分等。运算放大器通常是一个 3 端器件。它主要由一个反相输入端（在运算放大器符号中用负号（“-”）表示）和一个同相输入端（用正号（“+”）表示）组成。这两个输入端的阻抗都非常高。运算放大器的输出信号是两个输入信号之间的放大差，或者换句话说，是放大的差分输入。通常，运算放大器的输入级通常是差分放大器。运算放大器是一种具有相当高增益的直流耦合差分输入电压放大器。在大多数一般
用于微电子设计和验证的 Excel 方法 (...
摘要：CMOS 微电子设计在过去二十年中发生了巨大的变化。CMOS 器件向特征尺寸小于 1000 nm 的短通道设计演变，给微电子设计周期的完成方式带来了很大的不确定性。在概念构思之后，开发一个思维模型来理解器件的运行需要对晶体管尺寸、决策和假设进行良好的“大致”评估，以满足规格。此设计过程经过迭代以满足规格，其数量超过了可用于操纵设计的自由度。思维模型开发完成后，接下来进行模拟验证，以测试设计是否具有交付成功原型的良好可能性。如果模拟提供了规格和结果之间的良好匹配，则开发布局。本文展示了一种有用的开放科学策略，即使用 Excel 软件开发 CMOS 微电子手工计算来验证设计，然后再执行 CMOS 模拟集成电路的计算机模拟和布局。本文介绍了开发无源元件以及 CMOS 放大器设计的完整方法。这些方法用于在工业合作伙伴的参与下向电子工程专业的学生教授 CMOS 微电子学。本文介绍了一个低压运算跨导放大器 (OTA) 设计的详尽示例，该设计用于设计仪表放大器。最后，使用该仪表放大器进行测试，以实现用于 CMOS-MEMS 生物医学应用的前端信号调节设备。
DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
针对血液系统恶性肿瘤中的巨噬细胞
摘要 越来越多的证据表明，通过先天免疫检查点诱导的吞噬作用检测和清除癌细胞在肿瘤介导的免疫逃逸中起着重要作用。最详尽的先天免疫检查点是“别吃我”信号，包括 CD47/信号调节蛋白 α 轴 (SIRPα)、PD-1/PD-L1 轴、CD24/SIGLEC-10 轴和 MHC-I/LILRB1 轴。已经开发出分子来阻断这些途径并增强对肿瘤的吞噬活性。多项临床研究已经调查了 CD47 阻断剂单独使用或与现有疗法联合使用在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓细胞白血病 (AML) 和淋巴瘤。然而，只有少数患者对单独这些治疗有显著反应。将 CD47 阻断剂与其他治疗方式相结合正在临床研究中，早期结果表明具有协同治疗作用。正在探索用双特异性抗体靶向巨噬细胞用于血癌治疗。此外，将促肿瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞和 CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 表现出抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们阐明了血液系统恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，从临床前实验到临床试验，并概述了正在开发的潜在治疗方法。关键词：巨噬细胞、CD47、SIRPα、PD-1/PD-L1、CD24/SIGLEC-10、MHC-I/LILRB1/2、CSF1R 抑制剂、BsAbs、MARCO、TLR 激动剂、Tim-4、CAR-M
针对 CD47 进行癌症免疫治疗
摘要 针对CD47的肿瘤免疫治疗在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中取得了很大进展。我们总结了CD47相关的临床研究，并分析了美国和中国的研究趋势。截至2021年8月28日，NCT注册平台上共有23个相关治疗药物和46项临床试验。其中，29项为实体瘤，14项为血液系统恶性肿瘤，3项为实体瘤和血液系统恶性肿瘤。实体瘤包括胃癌、头颈部鳞状细胞癌和平滑肌肉瘤，而血液系统恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和慢性髓系白血病。 CD47相关临床试验大多处于早期阶段，美国I期31项、II期14项、III期1项，中国分别为9项、6项、1项。其靶点和作用机制谱方面，美国单靶点26项、双靶点20项，中国单靶点13项、双靶点3项。新一代CD47抗体已显示出良好的疗效，有望涌现出一批候选药物投入临床，满足患者的迫切需求。关键词：CD47，信号调节蛋白α（SIRPα），单克隆抗体（mAbs），双特异性抗体（BsAbs），融合蛋白，肿瘤免疫治疗，临床试验
健康和疾病中的假基因介导的 ceRNA 网络：多维调控视角
缩写：Ψ，假基因；ceRNA，竞争内源性RNA；MRE，微小RNA反应元件；miRNA，微小RNA；TSG，肿瘤抑制基因；mRNA，信使RNA；PP，加工假基因；UP，未加工假基因；UPG，单一假基因，RT，逆转录转座；LINE，长散在核元件；siRNA，短干扰RNA；circRNA，环状RNA；AD，阿尔茨海默病；FTH1，铁蛋白重链；；PTENP1，PTENP1假基因；HMGEC，人乳腺上皮细胞；CRDP，环状RNA衍生的假基因；；HMGA1P，高迁移率族AT-Hook 1假基因；RBP，RNA结合蛋白；；lncRNA，长非编码RNA；CRC，染色质重塑复合物；ERK，细胞外信号调节激酶； BRAF，B-Raf原癌基因；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；AKT，丝氨酸/苏氨酸激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；qRT-PCR，定量逆转录聚合酶链反应；FISH，荧光原位杂交；ceRNA假说，竞争性内源性RNA假说；PTPN11，蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型11；NDs，神经退行性疾病；EGFR，上皮生长因子受体；TNF，肿瘤坏死因子；早期生长反应蛋白1（EGR1），HMGA，高迁移率族at-hook 1基因；PMOM，精准医疗肿瘤学市场；scRNA-seq，单细胞RNA测序；ISH，原位杂交；RNAi，RNA干扰；LNP，脂质纳米颗粒； BCL，B 细胞淋巴瘤；AI，人工智能；IP，免疫沉淀；RIP，RNA 免疫沉淀；HRISH，高分辨率原位杂交
Survivin 的预后和临床病理学意义...
Survivin 属于凋亡抑制蛋白 (IAP) 家族，由杆状病毒凋亡抑制重复序列基因（含 BIRC5）编码。它优先在具有细胞信号级联功能复杂性的癌症中表达，例如细胞外信号调节激酶 (ERK)、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、热休克蛋白 90 (HSP90)、表皮生长因子受体 (EGFR)、磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)、信号转导和转录激活因子 (STAT)、缺氧诱导因子-1 α (HIF-1 α)、血管内皮生长因子 (VEGF) 等。Survivin 在细胞分裂和细胞死亡中发挥作用，这些特性吸引了大量研究来揭示其在癌症中的治疗和预后意义。 Survivin 在子宫内膜癌 (EC) 和卵巢癌 (OC) 中具有促肿瘤作用，其在子宫内膜癌中的上调与较差的总生存率 (OS) 有关。虽然 Survivin 蛋白在 OC 中大量表达，但在正常卵巢组织或良性卵巢肿瘤中几乎检测不到。Survivin 表达也是宫颈上皮内瘤变 (CIN) 和高危人乳头瘤病毒的标志物，也是宫颈癌 (UCC) 病毒清除和预后的预测指标。此外，核 Survivin 表达在正常外阴鳞状上皮中非常低，在外阴浸润性鳞状细胞癌 (ISCC) 中增加并变得丰富，从而对外阴致癌作用中的细胞凋亡产生抗性。在这篇综述中，我们详细讨论了 Survivin 信号对妇科癌症的影响，并对其治疗和诊断潜力、现有研究空白以及未来研究领域提供了见解。
线粒体代谢在肝脂肪变性中的核心作用
线粒体都存在于除成熟的红细胞外的所有哺乳动物细胞中。线粒体由几种用于葡萄糖，脂肪酸，氨基酸和生物能途径的代谢途径，用于ATP合成，膜电位和活性氧的产生。在肝脏中，肝线粒体在肝脂肪变性中起关键作用，因为线粒体代谢产生乙酰辅酶A乙酰辅酶A，这是合成脂质和胆固醇的基础。线粒体内膜不可渗透代谢物，还原等效物以及磷酸盐和硫酸盐等小分子。因此，线粒体穿梭和载体起着这些代谢产物和分子在整个膜上的流入和外排的途径。这些班车和线粒体酶的信号调节在协调线粒体代谢以适应肝脏代谢应激中代谢途径的胞质部分方面起着关键作用。有趣的是，线粒体蛋白SH3结合蛋白5（SAB/ SH3BP5）和C-JUN N末端激酶（JNK）的相互作用在JNK持续激活JNK和磷酸化 - JNK（P-JNK）介导的Lipogenitication的激活途径中的持续激活中是关键作用。SAB的敲除或敲除可以防止或逆转肝脏脂肪变性，炎症和纤维化，以及改善的代谢不耐受和能量消耗。此外，阻塞SAB肽可防止棕榈酸诱导的P-JNK与SAB的相互作用并抑制线粒体生物能力，这意味着P-JNK对线粒体代谢的影响。本综述的重点是在代谢胁迫条件下线粒体代谢产物的流动以及线粒体和线粒体应激信号在肝脂肪变性中的贡献。