要全面了解细胞信号传导过程,需要了解蛋白质结构/功能关系、蛋白质-蛋白质相互作用以及控制表型的途径的能力。计算模型提供了一个有价值的框架,用于整合这些知识以预测系统扰动和干预对健康和疾病的影响。虽然机械模型非常适合理解信号转导的生物物理基础和治疗设计原理,但数据驱动模型特别适合提炼样本之间以及多变量信号变化和表型之间的复杂信号关系。这两种方法都有局限性,并且无法提供信号生物学的不完整表示,但它们的精心实施和整合可以为操纵系统变量如何影响细胞决策提供新的理解。
B 细胞向浆细胞的转变需要对转录组进行大量重新编程。这在一定程度上是通过转录因子和表观遗传调节因子的作用实现的,它们在分层系统中发挥作用,控制分化的时间及其与细胞外信号的协调。信号转导途径和转录后调节因子的整合进一步赋予了该系统内的动态控制。转录后控制的核心作用是由微小 RNA 介导的,例如 Mir148a ( Porstner et al., 2015 ) 和 Mir155 ( Lu et al., 2014 ) 促进浆细胞分化,而 Mir125b ( Gururajan et al., 2010 ) 抑制浆细胞分化。RNA 结合蛋白 (RBP) 在转录过程中或转录后发挥作用,影响表达基因的质量和数量。
神经化学是神经科学的一个分支,研究神经系统内的化学过程。它深入研究了控制神经通信,信号传播和大脑活动调节的分子机制。神经化学的重要性在于它能够揭示有关大脑结构和功能的基本原理的能力。神经递质:神经化学的重点是神经递质的研究,神经递质是在神经元之间传递信号的化学信使。显着的神经递质包括5-羟色胺,多巴胺,乙酰胆碱和谷氨酸。了解神经递质与神经元表面结合的受体至关重要。这些受体在信号转导和神经元通信中起关键作用。神经调节剂:神经调节剂是影响突触传播强度和功效的分子。他们可以对脑功能和行为产生深远的影响[2]。
肺癌治疗的最新进展已导致许多靶向疗法获得批准,从而改善了许多肺癌亚型的预后和生存率。这些靶向疗法包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 是一类通过各种抑制方式破坏蛋白激酶下游信号转导途径的药物。3 TKI 靶向特异性酶(例如 EGFR、HER2、ALK、MET、BCR-ABL)分为受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或双特异性激酶。TKI 可用于治疗各种恶性肿瘤,从乳腺癌和 NSCLC 等实体瘤到急性髓性白血病。此外,许多这些靶向药物都是口服的,这为患者带来了便利,因为他们可以在门诊方便地接受这种治疗。不幸的是,许多此类药物也因其药物特性而受到 DDI 的影响。4
信号转导和转录激活因子 (STAT) 3 被归类为“不可用药”的致病蛋白,尽管它含有 Src 同源性 (SH) 2 结构域,这是一个潜在的致命弱点,过去 30 年来一直未能被学术界和制药界成功针对。基于突变和建模研究,我们的小组开发了一种独特的虚拟配体筛选策略,针对 STAT3 SH2 结构域,结合强大的生化和细胞分析以及基于结构的药物化学,并鉴定出 TTI-101。TTI-101 是临床开发中最先进的直接小分子含 SH2 结构域致病蛋白抑制剂之一。TTI-101 目前正在进行 1 期研究,以确定其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性以及药效学作用和疗效。
肺癌治疗的最新进展已导致许多靶向疗法获得批准,从而改善了许多肺癌亚型的预后和生存率。这些靶向疗法包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 是一类通过各种抑制方式破坏蛋白激酶下游信号转导途径的药物。3 TKI 靶向特异性酶(例如 EGFR、HER2、ALK、MET、BCR-ABL)分为受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或双特异性激酶。TKI 可用于治疗各种恶性肿瘤,从乳腺癌和 NSCLC 等实体瘤到急性髓性白血病。此外,许多这些靶向药物都是口服的,这为患者带来了便利,因为他们可以在门诊方便地接受这种治疗。不幸的是,许多此类药物也因其药物特性而受到 DDI 的影响。4
总结泛素蛋白水解系统在一系列基本的细胞过程中起重要作用。是细胞周期的调节,免疫反应和炎症反应的调节,信号转导途径的控制,发育和分化。这些复杂过程通过单个或子集的蛋白质的特异性降解来控制。deg含量涉及两个连续的步骤,共轭泛素的多种部分以及26S蛋白酶体对标记蛋白的降解。一个重要的问题涉及基于系统特异性的机制的身份。底物识别受一个大型家族泛素连接酶的控制,该连接酶可以认识底物,结合它们并催化/促进它们与泛素的相互作用。生物评估22:442±451,2000。β2000 John Wiley&Sons,Inc。
免疫调节紊乱可能导致癌症和自身免疫性疾病。许多治疗自身免疫性疾病的药物也表现出抗肿瘤功效。Janus 激酶/信号转导和转录激活因子信号通路参与 50 多种不同细胞因子的分泌,这些细胞因子在诱导自身免疫性疾病和肿瘤发生中起着关键作用。因此,Janus 激酶已成为免疫疾病的经典免疫治疗靶点。已有 70 多种 Janus 激酶抑制剂被批准作为临床使用的免疫调节药物,其中 12 种用于治疗自身免疫性疾病。本系统综述旨在阐明临床批准的主要用于治疗自身免疫性疾病的 Janus 激酶抑制剂的抗肿瘤作用及其作为癌症治疗的临床转化潜力。
neratinib(nt)是一种不可逆的泛酪氨酸激酶抑制剂,单独使用10或与其他化学治疗剂11组合用于治疗HER2阳性乳腺癌。neratinib通过靶向受体的ATP结合袋中的半胱氨酸残基,与HER-2受体不可逆地结合,从而导致细胞中的自磷酸化。12此外,奈拉替尼可以很好地抑制下游信号转导事件和细胞周期调节途径,从而通过在G1-S(GAP 1/DNA合成)相促进细胞停滞来抑制癌细胞的增殖。13,14然而,尽管通过分子疗法取得了有希望的治疗结果,包括Neratinib,但由于Her-2阳性癌细胞引起的逃生机制,大量患者复发了。