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基于人工智能的 COVID-19 检测药物发现技术 ■ 120
药物发现是寻找治疗新疾病的药物的过程。它涉及靶标识别、靶标验证、先导化合物识别和先导化合物优化。识别对疾病有特定功能的蛋白质称为靶标识别。根据发明人的思维过程验证靶标称为靶标验证。针对靶标蛋白识别最佳化合物的过程称为先导化合物识别。先导化合物优化是确保化合物具有与药物相关的特性的过程。发明人必须确保所识别化合物的生物利用度、特异性和毒性。用动物测试化合物以检查化合物反应的过程称为临床前测试。图 1 解释了药物发现和开发时间表。
通过纳入 3D 配体信息，增强 AI/ML 方法在先导化合物优化过程中的实用性
药物发现中的 AI/ML 方法日趋成熟，其效用和影响可能会渗透到药物发现的许多方面，包括先导化合物发现和先导化合物优化。典型方法利用 ML 模型进行结构-属性预测，并使用简单的基于二维的小分子化学表示。此外，有限的数据（尤其是与新靶点有关的数据）使得难以构建有效的结构-活性 ML 模型。在这里，我们描述了我们最近使用 BIOVIA 生成治疗设计 (GTD) 应用程序的工作，该应用程序可以利用配体蛋白相互作用的 3D 结构模型，即所需特征的药效团表示。使用与 SYK 抑制剂 entospletinib 和 lanraplenib 以及两种不相关的临床 SYK 抑制剂的发现有关的 SAR 数据集，我们展示了如何使用 GTD 有效解决先导化合物发现和先导化合物优化中的几个常见问题。这包括努力利用化学空间约束和在 GTD 中应用进化压力，基于项目中期阶段的数据回顾性地重新识别候选药物分子。此外，关于如何配置 GTD 平台以生成包含来自多个不相关分子系列的特征的分子的研究展示了 GTD 方法如何将 AI/ML 应用于药物发现。
PEAR 是一种灵活的荧光报告基因，用于识别和富集已成功进行先导编辑的细胞
摘要 Prime editing 是一种最近开发的基于 CRISPR/Cas9 的基因工程工具，可用于在基因组中引入短插入、删除和替换。然而，Prime edit 的编辑率通常约为 10%–30%，效率却与其多功能性不符。本文，我们介绍了 Prime editor 活性报告基因 (PEAR)，这是一种灵敏的荧光工具，可用于识别具有 Prime edit 活性的单个细胞。PEAR 没有背景荧光，可特异性指示 Prime edit 事件。它的设计为整个间隔序列的序列变异提供了无限的灵活性，使其特别适合于系统地研究影响 Prime edit 活性的序列特征。使用 PEAR 作为 Prime edit 的富集标记可使编辑群体增加高达 84%，从而显著提高 Prime edit 在基础研究和生物技术应用中的适用性。
PEAR：一种灵活的荧光报告基因，用于识别和富集成功进行先导编辑的细胞
(a) Prime Editor 活性报告基因 (PEAR) 的示意图。PEAR 的机制基于与 BEAR 相同的概念，并且包含相同的非活性剪接位点，如图 (a) 所示。PE 可以将“G-AC - AAGT”序列恢复为规范的“G-GT-AAGT”剪接位点。与 BEAR 不同的是，这里的 Prime 编辑发生在 DNA 的反义链上，因此，这种方法使我们能够将间隔序列定位在内含子内。这里，整个间隔的长度是可以自由调整的（显示为“N”-s）。剪接位点的改变的碱基显示为红色，编辑的碱基显示为蓝色。PAM 序列为深绿色，nCas9 为蓝色，融合的逆转录酶为橙色。
抗病毒药物研发中心 (AViDD) 关注流行病病原体中心
直接作用抗病毒药物新靶点的基础研究 通过选择临床候选药物发现先导化合物 行业参与是快速推进先导化合物的关键 迫切需要证明进展
合成和鉴定一种新型先导化合物，以 survivin 二聚化为靶点，实现蛋白酶体依赖性降解
摘要：Survivin 是凋亡抑制蛋白 (IAP) 家族的一个同源二聚体成员，是癌细胞存活所必需的，在几乎所有实体肿瘤中均过表达。然而，由于 Survivin 具有“不可成药”的特性，因此针对其进行治疗一直具有挑战性。最近，我们使用了一种新方法以二聚化界面为靶点，并确定了两种可直接结合并抑制 Survivin 二聚化的支架抑制剂。其中一种支架以化合物 LQZ-7 为代表，含有不良的不稳定腙连接基和可能无功能的呋喃并吡嗪环，我们在本研究中试图将其消除。我们发现一种化合物 7I 比母体化合物 LQZ-7 更具活性，口服时可有效抑制异种移植肿瘤生长并诱导肿瘤中 Survivin 的丢失。这些发现表明，具有稳定的接头和喹喔啉环的 7I 可作为先导化合物，进一步优化此类新型 survivin 抑制剂。
药理学和毒理学年度评论人工智能和机器学习在从先导到候选药物决策及其他方面的应用
迄今为止，人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) 在药物研发中的应用主要集中在以下研究方面：靶标识别；基于对接、片段和基序生成化合物库；合成可行性建模；根据与具有已知活性和对靶标亲和力的化合物的结构和化学计量学相似性对可能的命中结果进行排序；优化较小的库以进行合成和高通量筛选；结合筛选证据来支持命中结果到先导化合物的决策。将 AI/ML 方法应用于先导化合物优化和先导化合物到候选化合物 (L2C) 决策的进展较慢，尤其是在预测吸收、分布、代谢、排泄和毒理学特性方面。本综述调查了造成这种情况的原因，报告了近年来取得的进展，并总结了一些仍然存在的问题。有效的 AI/ML 工具可以降低 L2C 和后期开发阶段的风险，对于加速药物开发过程、降低不断上升的开发成本和实现更高的成功率至关重要。
药物研发，解释先导化合物如何递送至靶位，并说明是否有针对 COVID-19 的推荐抗病毒药物
药物设计是一个漫长而昂贵的过程，涉及多个阶段；从靶标识别开始，经过靶标验证、先导化合物识别和临床前和临床试验的候选药物优化。药物设计类型依赖于对大量分子的筛选，以区分并选择具有高药效的最有效药物。配体和基于结构的药物设计是两种药物设计类型。药物通过多种方式（口服、吸入、静脉注射 (IV)、肌肉注射 (IM)）进入体内，到达其目标部位。二十年前，计算策略应用于了解特定的靶分子，并实现先导目标，这有助于药物设计和开发的先导识别和优化阶段。筛选、分子修饰和合理的药物设计是寻找现代药物的三种方法。生物信息学在药物发现中起着至关重要的作用，因为生物信息学既包括对大量现有信息的程序化准备，也包括创建现代类型的数据资源。如果要将信息转化为数据并用于协助药物发现，则两者都是必需的。本研究将讨论药物设计的意义是什么？药物设计有哪些阶段？药物设计有哪些类型？计算机辅助药物设计 (CAAD)、寻找新药的方法、药物到达目标部位的旅程是怎样的？药物输送的方法有哪些？并将讨论 COVID-19 管理中推荐的抗病毒疗法。
基于 DFT、分子对接和药代动力学研究的鹰嘴豆素 A 作为潜在乳腺癌药物的计算机辅助分析
摘要：乳腺癌是全球最常见、最致命的癌症类型。鹰嘴豆素A是一种天然异黄酮，具有多种生物学和药理学特性。本研究利用密度函数理论（DFT）的量子化学研究探索鹰嘴豆素A的结构特征，并通过分子对接模拟揭示其抑制乳腺癌的特性。首先使用DFT/B3LYP方法以6-311++（d，p）基组对先导分子进行优化。进行模拟静电势以评估先导分子的反应性，并通过基于能隙、化学势（μ）、电负性（χ）、硬度（η）和软度（S）值的HOMO-LUMO分析评估分子反应性和稳定性。进行Mulliken原子电荷分布以确定分子的反应位点，并进行自然布居分析以计算电子分布。随后通过分子对接研究评估鹰嘴豆素A与乳腺癌靶蛋白的相互作用，并通过药代动力学评价评价先导分子的类药性，结果表明该先导分子没有违反Lipinski规则，对HER-2（PDB ID：2IOK）具有最高的结合亲和力，对接评分为-9.2Kcal/mol。
Dynamco-Catalog.pdf - 空气公司
DASH 2 先导辅助电磁阀 ................................ 20-27 剖面图 .............................................................. 20 电气连接器选项 .............................................. 20,23 温度范围 .............................................................. 22 材料 .............................................................................. 22 压力范围 .............................................................................. 22 过滤 .............................................................................. 22 零件编号选择指南 ............................................................. 23 流量曲线 ............................................................................. 23 底板 ............................................................................. 26 歧管 ............................................................................. 27 DASH 2 空气先导 .............................................................24-27 剖面图 ............................................................................. 24 零件编号选择指南 ............................................................. 25 过滤 ............................................................................. 25 材料 ............................................................................. 25 温度范围 ............................................................................. 25 底板 ............................................................................. 26 歧管 ............................................................................. 27