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国际飞行训练学校 - CAE
从第四阶段（高级/先导战斗机训练）开始，IFTS 将成为高级飞行员训练的国际基准。由 IFTS 提供并由意大利空军 (ItAF) 开发的全球唯一全面的先导战斗机训练 (LIFT) 课程提供战术训练，强调第四代和第五代战斗机密集数据处理所需的更高系统管理能力，从而实现更高的态势感知能力。传统的 LIFT 计划无法满足这一要求。
用于药物发现和开发的机器学习
1. 小分子药物设计。小分子药物又称化学药物，是种类最广泛的药物。小分子药物设计分为两个阶段：从头设计和先导化合物优化。• 从头设计。从头药物设计旨在从头开始生产具有理想药理特性的新型、多样化药物分子。关键挑战是有效地遍历离散的化学空间。具体而言，为了规避药物分子的离散性质并减轻强力试错策略，[2]将离散药物分子放宽为可微分支架树 (DST)，以使基于梯度的数值优化能够直接更新可微分分子，从而实现基于梯度的药物分子优化。实证研究表明，所提出的 DST 方法具有更高的样本效率，能够在数千次评估（Oracle 调用）中识别所需的分子。Oracle 调用可以是体内实验，也可以是体外实验，而且成本总是很高。这意味着我们的方法将大大降低药物设计的成本。此外，受遗传算法优越但不稳定的性能（由于随机游走行为）的启发，强化遗传算法 [ 1 ] 被设计用于抑制随机游走行为，该算法利用强化学习对有希望的搜索分支进行优先排序并智能地导航离散空间。 生成的分子可以紧密结合与某些重大疾病密切相关的目标蛋白，例如 PDB ID 为 7l11 的靶标，它是 SARS-COV-2（2019-NCOV）主蛋白酶。 此外，为了量化不确定性并彻底探索化学空间，多约束分子采样（MIMOSA）[ 15 ]将药物设计问题公式化为从药物空间上的目标分布中抽样的采样问题。 理想的药物分子具有较大的概率，然后设计一种马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法与预训练的图神经网络相结合，从目标分布中采样。 与最强基线相比，它获得了高达 49% 的改进。 • 先导化合物优化。先导化合物优化的目的是通过改善先导化合物的药学特性（如降低毒性、改善吸收）并保持其与先导化合物的相似性来增强先导化合物（通常是从头设计中最有前途的分子）。关键挑战在于满足多个约束条件。为了明确增强相似性约束，复制和细化策略（CORE）[17]旨在利用注意机制从输入的药物分子中选择现有的子结构（子结构是基本构建块），而不是在整个子结构空间中搜索。除了在多个任务中不断改进之外，CORE 在具有稀有子结构的分子中取得了尤为出色的表现，成功率提高了 11%。此外，先导化合物优化需要输入和输出药物分子的大小保持一致。为了满足这一要求，提出了带分子奖励的深度生成模型 (MOLER) [ 14 ]，将约束条件代入学习目标中的可微损失函数中。这是一种与模型无关的方法，可以增强几乎所有深度生成模型。
咪康唑类支架是福氏耐格里阿米巴原虫特异性 CYP51 抑制剂的有希望的先导物
摘要：开发治疗福氏耐格里变形虫脑感染的药物是一项尚未满足的医疗需求。我们结合了化学信息学、基于靶标和基于表型的药物发现方法来识别针对福氏耐格里变形虫必需酶固醇 14-脱甲基酶 (NfCYP51) 的抑制剂。总共对 124 种预先选定的计算机模拟化合物进行了针对福氏耐格里变形虫的测试。表型上鉴定出 EC 50 ≤ 10 μ M 的九个主要化合物。与 NfCYP51 共结晶集中在一个主要化合物上，即咪康唑类化合物 2a。2a 的 S 对映体产生了 1.74 Å 的共晶结构。然后合成并评估一组类似物，以确认 S 构型优于 R 构型以及醚键优于酯键。与 2a 相比，这两种化合物 S - 8b 和 S - 9b 的 EC 50 和 KD 有所提高。重要的是，它们都很容易被大脑吸收。S - 9b 的脑-血浆分布系数为 1.02 ± 0.12，这表明需要进一步评估其作为原发性阿米巴脑膜脑炎的先导物的价值。■ 简介
针对己糖激酶 2 进行口腔癌治疗
针对己糖激酶 2 (HK2) 的小分子抑制剂的研发极大地吸引了癌症药物研发领域的注意力。然而，针对己糖激酶 (HK) 特定异构体的选择性抑制剂的研发仍然是一项艰巨的挑战。在这里，我们提出了一种多药效团建模方法，用于设计针对 HK2 的配体，对 FaDu 和 Cal27 口腔癌细胞系具有显着的抗增殖作用。分子动力学 (MD) 模拟表明，原型配体对 HK2 表现出更高的亲和力。除此之外，我们提出了一种可持续的合成途径：一种环保的单步工艺，通过在无过渡金属条件下以优异的产率在环境温度下将酯与胺直接酰胺化来促进，然后采用避免柱层析分离技术分离已鉴定的先导生物活性化合物（H2），该化合物表现出细胞周期停滞和细胞凋亡。我们观察到 HK2 的抑制导致线粒体膜电位丧失和线粒体自噬增加，这是一种潜在的抗癌作用机制。先导 H2 还减少了球体的生长。总之，这些结果表明，原型先导化合物具有抗癌潜力的 HK2 抑制的概念验证。
针对非小细胞肺癌靶点的可用药物的计算机筛选：一种药物再利用方法
摘要：RAS–RAF–MEK–ERK 通路在许多肿瘤的恶性细胞进展中起着关键作用。上游激酶的高度结构复杂性限制了治疗进展。因此，MEK 抑制是一种有前途的策略，因为它易于抑制，并且是其下游效应物许多恶性作用的守门人。尽管 MEK 抑制剂在许多癌症中正在接受研究，但耐药性仍然是实现癌症患者治愈的主要限制因素。因此，我们通过发现癌症治疗中的双靶向疗法完成了高通量虚拟筛选，以克服这一瓶颈。在这里，通过高通量虚拟筛选评估了总共 11,808 个 DrugBank 分子对 MEK 的活性。此外，实施了 Glide 对接、MLSF 和 prime-MM/GBSA 方法，从数据库中提取潜在的先导化合物。两种化合物 DB012661 和 DB07642 在所有筛选分析中均表现出色。此外，研究结果还表明，先导化合物还具有与共同靶标 PIM1 的显著结合能力。最后，基于 SIE 的自由能计算表明，化合物的结合主要受范德华力与 MEK 受体相互作用的影响。总体而言，这些先导化合物对 MEK 和 PIM1 的计算机结合效力可能在不久的将来对克服耐药性具有重要的治疗意义。
药物研发和计算机模拟技术：简要回顾
从细胞、分子水平到整个动物水平。完成靶标验证后，需要鉴定出针对该靶标的有效化合物，例如抑制剂、调节剂或拮抗剂。此过程称为先导化合物鉴定，其中设计和开发合适的检测方法以监测对所研究靶标的影响 [7]。高通量筛选 (HTS) 在此阶段起着至关重要的作用，因为大量化合物会暴露于靶标。在一定置信度下显示出剂量依赖性靶标调节的化合物被进一步处理为先导化合物。随后，在实验室中对动物模型进行实验，然后对阳性结果的效力和选择性进行优化。在成为药物开发候选物之前，还会评估其物理化学性质及其药代动力学和安全性特征 [8]。尽管大多数过程都依赖于实验任务，但计算机模拟方法在该药物发现流程的每个阶段都发挥着重要作用（图 1）。