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World File Search System利什曼
对内脏利什曼原虫的免疫反应
L. donovani和l. int。婴儿感染与广泛的临床光谱相关，从无症状病例到具有高死亡率的内脏利什曼病（VL）。临床表现，例如Kala-azar真皮利什曼病（PKDL）和内脏利什曼病菌相关的胞菌细胞淋巴淋巴结症模因症（VL相关的HLHH-MIMIC），进一步有助于临床表现的多样性。这些临床变异因宿主的免疫反应与寄生虫的逃逸机制之间的复杂相互作用而错综复杂。这项叙述性综述旨在阐明与每种临床表现相关的潜在免疫机制，这是在过去5年内从已发表的文献中提取的。特定的注意是针对先天性免疫误差并获得免疫剂的患者的内脏利什曼原虫sinfection。在VL中，寄生虫利用各种免疫逃避机制，包括免疫检查点，导致主要抗炎性环境，利用寄生虫存活。相反，将近70％的个体能够安装有效的促炎性免疫反应，形成含有寄生虫的肉芽肿。尽管如此，某些患者可能会在免疫抑制后会经历该疾病的重新激活，从而挑战了当前对寄生虫的理解。患有艾滋病毒的人和那些具有先天性免疫力的人会出现更严重的感染过程，通常具有较高的复发率。因此，至关重要的是，在疾病复发和VL-与MIMIM的患者中排除原发性和获得的免疫降低。由于临床相似性，VL和HLH之间的区别可能具有挑战性，这表明称为VL-相关HLH的病态实体可能代表了症状性VL的严重表现，应认为更准确地将这种情况称为VL与VL相关的HLH-MIMIMIMIMIM。因此，在患有HLH的患者中不包括VL是必不可少的，因为适当的抗菌治疗可以逆转免疫失调。对利什曼原虫感染的免疫宿主相互作用的全面理解对于制定有效治疗和减轻疾病负担的预防策略至关重要。
利什曼尼亚人：治疗发展的策略 - 寄生虫
摘要 - 利什曼尼亚人是向媒介传播的寄生虫疾病，对全球超过10亿人构成威胁。寄生虫的寄生虫靶细胞（例如巨噬细胞）复制。该疾病以各种形式表现出来，从局部皮肤利什曼病到威胁生命的内脏形式，在95％的情况下，这是致命的。当前的治疗依赖于越来越遇到抗药性的有毒和昂贵药物的侵入性给药。因此，必须为该疾病找到替代治疗方法。本文献综述的重点是替代治疗的最新进展，并旨在提出旨在解决当前局限性的各种策略，包括成本，毒性，脱靶效应，管理路线以及耐药性的出现。从概述现有批准的治疗方法及其特定限制开始，我们将治疗开发策略分为五个关键部分：（i）使用现有批准的治疗方法的组合疗法来增强效率并降低抵抗力； （ii）纳米颗粒制剂，可以将目标递送到感染的器官和提高的治疗效率上； （iii）药物重新定位，该策略已经促进了当前一半以上的治疗化合物的批准； （iv）与标准化学疗法结合使用的免疫调节，以增强治疗效率和较低的复发率； （v）通过低毒性，免疫调节特性和有效的抗寄生虫作用，通过结合了低毒性，表现出有希望的体外结果。总而言之，这篇综述概述了治疗开发的当前策略，在承认其局限性的同时，强调了它们对常规疗法的优势。
狼蛛利什曼原虫作为潜在的活疫苗合剂......
利什曼病是一种被忽视的媒介传播疾病，由通过感染的沙蝇叮咬传播的利什曼原虫引起。目前的治疗方法有限，部分原因是它们成本高昂且副作用大，而且目前还没有可用的人类疫苗。沙蝇唾液已被研究作为抗利什曼原虫疫苗的潜在应用。唾液蛋白 PpSP15 是第一个针对 L. major 的保护性疫苗候选物。此外，PsSP9 已被引入作为针对 L. tropica 的高免疫原性唾液蛋白。在此，我们旨在开发一种有效的多价活疫苗来控制由两种主要物种 L. major 和 L. tropica 引起的皮肤利什曼病。因此，使用 T2A 接头将上述两种唾液蛋白整合到 L. tarentolae 基因组内作为安全的活载体。然后，在用 CpG 预先处理的 BALB/c 小鼠中评估了共表达 PpSP15 和 PsSP9 的重组 L. tarentolae 的免疫原性和保护作用，以对抗 L. major 和 L. tropica。在感染前后的不同时间点进行细胞因子测定、寄生虫负担和抗体评估后，在接种共表达 PpSP15 和 PsSP9 的重组 L. tarentolae 的小鼠中获得了有希望的保护性 Th1 免疫力。这是首次证明基于不同唾液蛋白组合的安全活疫苗对两种不同利什曼原虫感染攻击的效力的研究。
2013年至2021年对西西里岛（意大利）利什曼病的回顾性分析：一项健康影响和未来控制策略
摘要：利什曼病是一种重要的媒介传播疾病，代表了一个严重的公共卫生问题，包括在西西里岛（意大利），这被认为是流行地区。我们从2013年到2021年在西西里岛收集了犬，猫科动物和人类数据，而昆虫学调查仅在2013年和2021年进行。总体而言，在一个或多个诊断测试中，狗的23,794/74,349（34.4％）和274/4774（11.8％）呈阳性。总共报告了467例人类利什曼病，其中71％显示皮肤病和29％的内脏受累。患者人数最多的省份是Agrigento（45.4％）和巴勒莫（37％）。在2013年，每纤维中的省是西西里岛（68.7％）的主要沙子，其次是Phlebotomus perniciosus（17.2％）和Sergentomya Minuta（14％）。在2021年，每条纤维中的静脉植物被确认为最常见的物种（61.6％），其次是phlebotomus perniciosus（33.1％）和Sergentomya Minuta（4.7％）。特别感兴趣的是在Agrigento中鉴定出phlebotomus papatasi（0.41％）。我们的回顾性研究可以为卫生当局提供适当的筛查，治疗和控制策略，以降低利什曼尼亚发病率。这项研究检查了西西里岛利什曼病，监视和预防的当前状态，但也强调了可以通过应用一项健康原则来解决的延期。
化脓性链球菌 Cas9 核糖核蛋白递送，用于在锥虫和利什曼原虫中进行高效、快速和无标记的基因编辑
图 1 布氏锥虫 PCF 中的 GFP 失活。（a）对组成性表达胞浆 eGFP 的布氏锥虫进行荧光流式细胞术分析。在用 20 μ g（无 Cas9、Cas9/gRNA GFP1、Cas9/gRNA GFP2、Cas9/gRNA GFP3）或 60 μ g（Cas9/gRNA GFP2）来自 IDT 的 RNP 复合物转染后 24 至 72 小时随时间监测 GFP 荧光，条形图显示用不同向导转染后 72 小时 GFP 阴性细胞的百分比（n = 3）。采用 Prism 软件进行统计分析，采用 t 检验（非配对、正态分布、参数检验和双尾）。显着性水平（p 值）用星号表示。 （b）上图显示了允许 e Sp Cas9 在大肠杆菌中表达的质粒的示意图。蓝色框表示蛋白质 N 端和 C 端的两个多组氨酸序列，红色框表示 TEV 和肠激酶 (EK) 蛋白酶的切割位点，灰色框表示三个核定位信号 (NLS)，黑色框表示 FLAG 表位的三个重复，橙色框表示 e Sp Cas9 编码序列。下图显示了在用来自 IDT 或实验室纯化 (Lab) 的 RNPs 复合物 (无 Cas9、20 μ g Cas9/gRNA GFP2、40 μ g Cas9/gRNA GFP2、40、60 和 80 μ g Cas9/gRNA GFP2) 转染后 72 小时监测的表达 GFP 的 T. brucei 的荧光流式细胞术分析。（c）不再表达 GFP 的克隆中 GFP 基因的一部分的序列比较。该序列仅显示 GFP2 向导 RNA 所针对的区域。灰色框（H1 和 H2）突出显示可能用于 MMEJ 修复的同源区域。由实验室纯化的 Cas9 失活产生的序列和来自商业 Cas9 的序列分别标记为 Lab 和 IDT。下面显示了 Dc6 和 Ba10 克隆的相应色谱图（置信区间 95%— p 值样式：0.1234 (ns)；0.0332 (*)；0.0021 (**)；0.0002 (***)；< 0.0001 (****)）。
社论：利什曼原虫寄生虫的最新发现，用于更好的疫苗设计和药物开发
利什曼原虫（Leishmania）是一种众所周知的单细胞寄生虫，是一种使人衰弱的载体疾病的病因，其致命的内脏（VL）和粘膜皮肤（MCL）形式到自我修复皮肤表现（CL）。由于疾病的流行和全球传播的变化，迫切需要保护性疫苗和候选药物（PAZ，2024年）。然而，对真正的寄生虫托管相互作用的深刻理解中的失败阻碍了保护性疫苗或有效治疗的发展。Seyed等。已经讨论了疫苗接种失败的一些根本原因以及在小鼠模型中已经鉴定出的保护的相关性以及更好地符合这些保护标准的疫苗配方，即活着的活死或非致病利什曼原虫物种和DNA疫苗。现在可以应用新技术，例如CRISPR-CAS9（Sharma等，2021）和新一代无抗生素的质粒（Alonso等，2023），可用于解决与这些疫苗平台相关的内置缺陷。基本上，针对利什曼尼亚或其他相关巨噬细胞寄生虫的保护性疫苗，例如“伴有免疫力”的克鲁兹锥虫瘤，这意味着“持久，低级感染”（Peters and Sacks，2009年，2009年； Peters等，2009; Peters等，2014; Seeed and seeed and rafati，Rafati，20221）。Cai等。 已经证明了实验性活疫苗与在表达Cruzi抗原锥虫瘤的重组无毒的利什曼原虫（DHFR-TS-）上配制的Chagas疾病的有效性。 Almeida Machado等。Cai等。已经证明了实验性活疫苗与在表达Cruzi抗原锥虫瘤的重组无毒的利什曼原虫（DHFR-TS-）上配制的Chagas疾病的有效性。Almeida Machado等。Almeida Machado等。该研究的结果值得进一步调查活体受累的利什曼原虫作为疫苗，以满足利什曼病和chagas的“伴随免疫力”，这是两种全球重要的感染。目前，当人类疫苗落后于落后于化学疗法时，在疾病控制中仍然起着最重要的作用。然而，对当前治疗剂的耐药性上升，敦促更换新的化学物质。尽管在高吞吐药物发现中取得了显着突破，但迫切需要鉴定有前途的新型抗利什曼尼亚化合物。已经有优势的药物重新利用，涉及确定已经批准其他适应症的现有药物的新治疗用途（Kulkarni等，2023）。该小组第一次提出
溴结构域因子 5 作为抗利什曼原虫药物研发的靶点
摘要：利什曼病是由利什曼属的动基体寄生虫引起的一组被忽视的热带疾病。目前的化疗非常有限，对新型抗利什曼病药物的需求在国际上具有迫切的重要性。溴结构域是表观遗传读取结构域，已显示出对癌症治疗的良好治疗潜力，并且也可能成为治疗寄生虫病的有吸引力的靶点。在这里，我们研究了杜氏利什曼原虫溴结构域因子 5 (Ld BDF5) 作为抗利什曼病药物研发的靶点。Ld BDF5 在 N 端串联重复序列中包含一对溴结构域 (BD5.1 和 BD5.2)。我们纯化了杜氏利什曼原虫 BDF5 的重组溴结构域，并通过 X 射线晶体学确定了 BD5.2 的结构。使用组蛋白肽微阵列和荧光偏振分析，我们确定了 Ld BDF5 溴结构域与源自组蛋白 H2B 和 H4 的乙酰化肽的结合相互作用。在包括热位移分析、荧光偏振和 NMR 在内的正交生物物理分析中，我们表明 BDF5 溴结构域与人类溴结构域抑制剂 SGC − CBP30、溴孢菌素和 I-BRD9 结合；此外，SGC − CBP30 在细胞活力分析中表现出对利什曼原虫前鞭毛体的活性。这些发现证明了 BDF5 作为利什曼原虫的潜在药物靶点的潜力，并为未来开发针对这种表观遗传读取蛋白的优化抗利什曼原虫化合物奠定了基础。关键词：利什曼原虫、溴结构域、表观遗传学、药物发现、结构生物学
壳聚糖微粒鼻腔内免疫可增强缺乏DNA疫苗的保护作用并诱导针对内脏利什曼病的特定持久免疫力
开发针对利什曼原虫的保护性疫苗取决于抗原配方和诱导特异性免疫和持久免疫反应的佐剂。我们之前证明，鼻腔内接种编码 p36/LACK 利什曼原虫抗原 (LACK-DNA) 的质粒 DNA 的 BALB/c 小鼠在接种疫苗后可产生长达 3 个月的保护性免疫，这与疫苗 mRNA 在外周器官中的全身表达有关。在本研究中，LACK-DNA 疫苗与交联甘油醛 (CMC) 的生物相容性壳聚糖微粒相结合，以增强对晚期利什曼原虫攻击的持久免疫力。与未接种疫苗的对照组相比，接种疫苗后 7 天、3 或 6 个月感染导致寄生虫负荷显著降低。此外，接种 LACK-DNA-壳聚糖疫苗的小鼠在晚期时间点攻击后表现出长期保护作用。所获得的保护与脾细胞对寄生虫抗原的增强反应相关，其特点是增殖和 IFN-g 增加以及 IL-10 产生减少。此外，我们发现 TNF-a 的系统水平降低，这与 LACK-DNA/CMC 疫苗接种感染小鼠中观察到的较好健康状况相一致。总之，我们的数据表明壳聚糖微粒作为递送系统工具来延长 LACK-DNA 疫苗赋予的保护性免疫的可行性，这可以在针对利什曼原虫感染的疫苗制剂中进行探索。
使用化学和遗传方法评估利什曼原虫肌醇磷酸神经酰胺合酶作为药物靶点
摘要：有效疫苗的缺乏和对当前治疗方法的耐药性的产生凸显了对新型抗利什曼原虫药物的迫切需求。鞘脂代谢被认为是利什曼原虫特异性靶点的有希望的来源，因为这些脂质是真核生物质膜的关键结构成分，并参与不同的细胞事件。肌醇磷酸神经酰胺 (IPC) 是利什曼原虫中的主要鞘脂，是 IPC 合酶 (IPCS) 介导的反应的产物。抗组胺药富马酸氯马斯汀已被确定为 L. major 中的 IPCS 抑制剂和体内强效的抗利什曼原虫。在这里，我们试图进一步研究这种化合物在更易处理的物种 L. mexicana 中的靶点，采用结合基因组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学技术以及分子和生化研究的方法。虽然数据表明对富马酸氯马斯汀的反应基本保持不变，但发现了鞘脂代谢以外的意外干扰。此外，虽然删除编码 Lmx IPCS 的基因在体外影响不大，但它确实影响了富马酸氯马斯汀的疗效，更重要的是，影响了体内致病性。总之，这些数据表明氯马斯汀确实抑制了 Lmx IPCS 并导致相关的代谢紊乱，但其主要目标可能在其他地方。关键词：利什曼原虫、肌醇磷酸神经酰胺合酶、富马酸氯马斯汀、多组学、CRISPR-Cas9、热蛋白质组学分析
中性粒细胞中加油动物D的NLRP1依赖性激活控制皮肤利什曼病
1洛桑大学免疫生物学系，瑞士，2岁，WHO免疫研究与培训合作中心，洛桑大学，瑞士大学，瑞士大学，3个媒介分子生物学科，疟疾实验室，疟疾实验室和媒介研究所，摩洛克国立卫生部，玛丽·诺斯特·诺斯特，摩克斯特式，摩洛克，国际研究所。 States of America, 4 Post Graduate Department of Zoology, Barasat Government College, Barasat, West Bengal, India, 5 INSERM, CNRS, Centre D'Immunologie de Marseille-Luminy, Aix-Marseille Universite´, Marseille, France, 6 Department of Molecular Microbiology and Immunology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California, United States of America