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模板依赖性 DNA 连接合成...
DNA 化学修饰是改善寡核苷酸特性的常用策略，尤其适用于治疗和纳米技术。现有的合成方法主要依赖于亚磷酰胺化学或核苷三磷酸的聚合，但在规模、可扩展性和可持续性方面受到限制。在此，我们报告了一种使用模板依赖性短片段 DNA 连接的从头合成修饰寡核苷酸的可靠替代方法。我们的方法基于化学修饰的短单磷酸盐作为 T3 DNA 连接酶底物的快速和可扩展性。该方法表现出对化学修饰的高耐受性、灵活性和整体效率，从而最终可以获得各种不同长度（20 → 120 个核苷酸）的修饰寡核苷酸。我们已将该方法应用于临床相关的反义药物和各种修饰的超聚体的合成。此外，设计的化学酶方法在治疗和生物技术领域具有巨大的应用潜力。
模板依赖性DNA连接用于合成修饰的寡核苷酸
DNA的化学修饰是改善寡核苷酸的特性，特别是用于治疗和纳米技术的常见策略。存在的合成方法基本上依赖于磷光化学或三磷酸核苷的聚合，但在大小，可伸缩性和可持续性方面受到限制。在本文中，我们报告了一种使用模板依赖性DNA连接的短片片段，用于从头合成修饰的寡核苷酸。我们的方法基于化学修饰的Shortmer单粒子作为T3 DNA连接酶的底物的快速而缩放的可访问性。这种方法表明对化学修饰，灵活性和整体效率表现出很高的耐受性，从而允许访问具有不同长度（20→120个核苷酸）的广泛修饰的寡核苷酸。我们已将这种方法应用于临床相关的反义药物和含有多种模块化的超义药物的合成。此外，设计的化学酶方法在治疗和生物技术中具有巨大的应用潜力。
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DNA的化学修饰是改善寡核苷酸特性的常见策略，尤其是在治疗和纳米技术的背景下。现有的合成方法基本上依赖于磷光化化学或三磷酸核苷的聚合，并且在大小，可伸缩性和可持续性方面受到限制。在此，我们报告了一种使用模板依赖性的Shortmer片段的模板依赖性DNA连接的改性寡核苷酸从头合成的可靠替代方法。我们的方法基于化学修饰的Shortmer单磷酸盐作为T3 DNA连接酶的底物的快速而缩放的可及性。这种方法表现出对化学修饰，柔韧性和整体效率的高耐受性，从而授予最终具有不同长度（20→160个核苷酸）的最终范围广泛的修饰寡核苷酸。我们已将这种方法应用于临床相关的反义药物和高度修饰的超强剂的合成。此外，设计的化学酶方法在寡核苷酸疗法，生物有机化学，药理学和化学生物学中具有巨大的应用。
化学修饰的 AsCas12a 向导 RNA 可改善不同组织中脂质纳米颗粒介导的体内基因编辑
（Cytiva）。LNP 货物是编码工程 AsCas12a 核酸酶和 gRNA 的 mRNA，重量比为 1:1。通过 RiboGreen 测定法（ThermoFisher Scientific）评估 LNP 的包封率大于 80%，多分散性指数 (PDI) <0.2，通过 Zetasizer 分析（Malvern Panalytical，型号 ZSU3205）评估平均直径大小 <105 nm。• 细胞培养处理：用指定浓度的包封 AsCas12a mRNA 的 LNP 处理细胞，并在转染后 72 小时分离 gDNA。原代人肝细胞 (PHH) 的转染包括重组人载脂蛋白 E。进行基于扩增子的下一代测序 (NGS) 以确定编辑百分比。 • 小鼠眼内体内编辑：通过前房内注射将 LNP 递送至每只 hMYOC Y437H（具有 Y437H 突变的人类肌动蛋白基因）敲入小鼠的一只眼中。注射后一周，解剖眼球，从前房分离 mRNA。采用基于转录本的 RT-ddPCR 检测来测量剩余 hMYOC mRNA 的程度。 • 小鼠肝脏内体内编辑：通过尾静脉静脉注射将 LNP 递送至 hMYOC Y437H 小鼠。注射后一周，解剖肝脏，分离 gDNA，并进行基于扩增子的 NGS 以确定编辑百分比。 • 体外结合亲和力测量：将标记的未修饰的向导与重组工程 AsCas12a 和浓度不断增加的修饰“测试”向导混合，在室温下孵育 3 小时，然后在硝酸纤维素印迹膜 (Cytiva) 和 Hybond N+ 膜 (Cytiva) 上进行双重过滤分离。在每个膜上定量荧光标记的未修饰向导，并计算结合的未修饰向导的百分比。标记的未修饰向导的结合百分比降低是由于来自修饰的“测试”向导的结合竞争。
探索苯硼酸的生物医学应用 - ...
壳聚糖（CS）已广泛探索一种天然可生物降解的聚合物，以用于多种药物和生物医学应用。cs源自几丁质聚（N-乙酰葡萄糖胺），该聚集蛋白通过碱性脱乙酰化从甲壳类动物的壳中分离出来。CS包含葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖单元，通过（1-4）糖苷链路连接在一起[1]。CS的结构为化学修饰提供了多种选择，这可能会导致具有独特特性的广泛衍生物。CS链上有三个反应性位点实现化学修饰：一个原代胺和两个羟基（原发性或次要）（图。1）。主要的胺组呈现出适用于药物应用的CS的特殊特性。CS的阳离子特征有助于
沿着表观遗传时间线漫步
表观遗传学是指所有在不改变基因序列的情况下调节基因表达的可逆、可遗传过程。研究表明，DNA和组蛋白可以发生甲基化和乙酰化等化学修饰（仅对组蛋白而言），这些修饰可以引导DNA缠绕在组蛋白周围[5]，并决定染色质的压缩。这些化学修饰通常被称为表观遗传“标记”。DNA和组蛋白之间的相互作用可以导致真染色质构象，在这种构象下基因可接近并因此被激活，或者导致异染色质构象，在这种构象下基因无法接近并因此受到抑制[6]。除了DNA和组蛋白修饰之外，其他机制也参与表观遗传调控，如核小体定位[7]和非编码RNA[8]。在这里，我们选择关注与衰老相关的研究最多的 DNA 和组蛋白修饰，尽管重要的是不要忘记所有表观遗传机制都是相互联系、相互影响的 [ 9 , 10 ]。例如，DNA 甲基化失调会诱导
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。