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World File Search System可减轻
鼻腔内递送与 Fas 信号阻断肽复合的抗凋亡 siRNA 可减轻脑缺血中的细胞凋亡
摘要：缺血性中风引起的神经元细胞死亡导致脑功能的永久性损害。Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径是导致缺血性中风神经元损伤的两种主要分子机制。在本研究中，我们使用了Fas阻断肽（FBP）与带正电荷的九聚精氨酸肽（9R）偶联，与带负电荷的靶向Bax的siRNA（FBP9R/siBax）形成复合物。该复合物专门用于将siRNA递送至表达Fas的缺血性脑细胞。该复合物能够靶向抑制Fas介导的外在凋亡途径和细胞色素c介导的内在凋亡途径。具体而言，FBP靶向Fas/Fas配体信号传导，而siBax靶向参与内在途径中线粒体破坏的Bax。 FBP9R 载体系统能够将功能性 siRNA 递送至表面表达 Fas 受体的缺氧细胞 — 这一发现已通过 qPCR 和共聚焦显微镜分析得到验证。通过鼻内 (IN) 向大脑中动脉闭塞 (MCAO) 缺血大鼠模型施用 FBP9R/siCy5，脑成像显示该复合物专门定位于表达 Fas 的梗塞区域，但并未定位在大脑的非梗塞区域。单次鼻内施用 FBP9R/siBax 可有效抑制 Fas 信号传导并阻止细胞色素 c 的释放，从而显著减少神经元细胞死亡。FBP9R/siBax 的靶向递送代表了治疗脑缺血的一种有前途的替代策略。
生酮饮食可减轻 SARS-CoV-2 引起的系统性重编程和炎症
生酮饮食 (KD) 已在众多临床研究和动物疾病模型中证明具有调节免疫反应和促进全身抗炎状态的益处。我们在此研究了生酮饮食对 SARS-CoV-2 感染后小鼠全身毒性的影响。我们的数据表明，在生酮饮食下，SARS-CoV-2 可减少体重减轻，并提高动物的整体存活率。多器官转录重编程和代谢重组的减弱表明生酮饮食可启动和减轻病毒引起的全身变化。我们观察到心脏中金属蛋白酶减少，炎症稳态蛋白转录增加，血清促炎症细胞因子（即 TNF- α、IL-15、IL-22、G-CSF、M-CSF、MCP-1）、炎症代谢标志物（即犬尿氨酸/色氨酸比率）和炎症前列腺素降低，表明 KD 感染动物的全身炎症减少。综上所述，这些数据表明 KD 可以改变 SARS-CoV-2 感染后动物的转录和代谢反应，改善小鼠健康状况，减少炎症，恢复氨基酸、核苷酸、脂质和能量货币代谢。
来自真皮成纤维细胞的工程化细胞外囊泡可减轻小鼠急性肺损伤模型中的炎症
急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 给医疗保健系统带来了沉重的负担，美国每年约有 20 万例确诊病例。ARDS 患者患有严重的难治性低氧血症、肺泡毛细血管屏障功能障碍、表面活性物质功能受损以及炎症途径异常上调，导致重症监护病房入院、住院时间延长和伤残调整生命年增加。目前，尚无治愈 ARDS 的方法或 FDA 批准的治疗方法。这项工作描述了基于工程化细胞外囊泡 (eEV) 的纳米载体的实现，用于将抗炎有效载荷以非病毒方式定向递送到发炎/受伤的肺部。结果表明，表面活性蛋白 A (SPA) 功能化的 IL-4 和 IL-10 负载 eEV 能够在体外和体内促进肺内滞留并减少炎症。早在接受 eEVs 治疗后 6 小时内，就观察到组织损伤、促炎细胞因子分泌、巨噬细胞活化、富含蛋白质的液体流入和中性粒细胞渗入肺泡空间的显著减弱。此外，代谢组学分析表明，eEV 治疗会导致发炎肺部代谢谱发生显著变化，从而驱动关键抗炎代谢物的分泌。总之，这些结果证实了源自真皮成纤维细胞的 eEVs 有可能通过非病毒传递抗炎基因/转录本来减少 ARDS 期间的炎症、组织损伤和损伤的发生率/进展。
mRNA 疫苗可减轻 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19
摘要 新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年 12 月被发现，已导致全球数百万人感染和死亡。接种 SARS-CoV-2 疫苗已被证明可有效遏制病毒传播并减少疾病。这些疫苗的生产和分发以惊人的速度进行，主要是通过使用新型 mRNA 平台。然而，供应链中断和对临床级试剂的高需求阻碍了 mRNA 疫苗的生产和分发，而此时加速疫苗部署至关重要。此外，全球范围内 SARS-CoV-2 变种的出现继续威胁着编码祖先病毒刺突蛋白的疫苗的有效性。在这里，我们报告了使用 GreenLight Biosciences 开发的专有 mRNA 生产工艺开发的 mRNA 疫苗的临床前研究结果。在啮齿动物中评估了两种编码全长非稳定化 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043，分别含有尿苷和假尿苷，以了解它们的免疫原性和对祖先毒株和 Alpha（B.1.1.7）和 Beta（B.1.351）变体的 SARS-CoV-2 攻击的保护作用。在小鼠和仓鼠中，两种疫苗均诱导了强大的刺突特异性结合和中和抗体，在小鼠中，疫苗诱导了显著的 T 细胞反应，具有明显的 Th1 偏向。在仓鼠中，两种疫苗在受到 SARS-CoV-2 攻击后均提供了显著的保护作用，以体重减轻、病毒载量以及肺部和鼻咽中的病毒复制来评估。这些结果支持 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043 的临床应用开发。
PIKFYVE 抑制可减轻多种 ALS 模型中的疾病
洪淑婷，1,2,3,10 Gabriel R. Linares，1,2,3,10 张文轩，4 余云荪，1,2,3 Gopinath Krishnan，8 Stacee Mendonca，4 洪莎拉，4 石英晓，1,2,3 Manuel Santana，1,2,3 Chuol Kueth，5 Samantha Macklin-Isquierdo，5 Sarah Perry，6 Sarah Duhaime，7 Claudia Maios，7 张乔纳森，1,2,3 Joscany Perez，1,2,3 Alexander Couto，1,2,3 Jesse Lai，1,2,3 李逸尘，1,2,3 Samuel V. Alworth，4 Eric Hendricks，1,2,3 王耀明，3,9 Berislav V. Zlokovic，3,9 Dion K. Dickman, 6 J. Alex Parker, 7 Daniela C. Zarnescu, 5 Fen-Biao Gao, 8 和 Justin K. Ichida 1,2,3,11,* 1 南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 2 Eli 和 Edythe Broad CIRM 南加州大学再生医学和干细胞研究中心，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 3 南加州大学凯克医学院 Zilkha 神经遗传研究所，美国加利福尼亚州洛杉矶 90033 4 AcuraStem Incorporated，美国加利福尼亚州蒙罗维亚 91016 5 宾夕法尼亚州立大学医学院细胞和分子生理学系，美国宾夕法尼亚州赫尔希 17033 6 南加州大学神经生物学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 90089 7 蒙特利尔大学医院研究中心 (CRCHUM)，蒙特利尔大学病理学和细胞生物学系，魁北克省蒙特利尔 8 美国马萨诸塞州伍斯特市陈曾熙医学院神经病学系，邮编 01605 9 美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院生理学和神经科学系，邮编 90033 10 这些作者贡献相同 11 主要联系人 * 通信地址：ichida@usc.edu https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.005
mRNA 疫苗可减轻 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19
摘要 新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年 12 月被发现，已导致全球数百万人感染和死亡。接种 SARS-CoV-2 疫苗已被证明可有效遏制病毒传播并减少疾病。这些疫苗的生产和分发以惊人的速度进行，主要是通过使用新型 mRNA 平台。然而，供应链中断和对临床级试剂的高需求阻碍了 mRNA 疫苗的生产和分发，而此时加速疫苗部署至关重要。此外，全球范围内 SARS-CoV-2 变种的出现继续威胁着编码祖先病毒刺突蛋白的疫苗的有效性。在这里，我们报告了使用 GreenLight Biosciences 开发的专有 mRNA 生产工艺开发的 mRNA 疫苗的临床前研究结果。在啮齿动物中评估了两种编码全长非稳定化 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043，分别含有尿苷和假尿苷，以了解它们的免疫原性和对祖先毒株和 Alpha（B.1.1.7）和 Beta（B.1.351）变体的 SARS-CoV-2 攻击的保护作用。在小鼠和仓鼠中，两种疫苗均诱导了强大的刺突特异性结合和中和抗体，在小鼠中，疫苗诱导了显著的 T 细胞反应，具有明显的 Th1 偏向。在仓鼠中，两种疫苗在受到 SARS-CoV-2 攻击后均提供了显著的保护作用，以体重减轻、病毒载量以及肺部和鼻咽中的病毒复制来评估。这些结果支持 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043 的临床应用开发。
有效的微生物和氮的土壤施用可减轻辣椒（Capsicum annum L.）植物中的盐胁迫
有效微生物（EMS）和/或氮（N）的应用对植物对非生物应激条件具有刺激作用。本研究的目的是确定EMS和N的共同应用对生长，生理生物化学属性，解剖结构，营养获取，辣椒蛋白，蛋白质和渗透蛋白含量的含量，以及抗氧化辣椒（Capsicum annum annum L.）的抗氧化防御系统。在现场试验中，不应用EMS（EMS-）或应用（EMS +），三个N速率为120、150和180 kg N ha -1单位N ha -1（分别指定为N 120，N 150和N 180），以在盐水土壤中生长的热胡椒植物（9.6 ds ds m -1）。EMS和/或高N水平的应用减轻了盐引起的损害，以降低胡椒生长和产量。与用推荐剂量（EMS -×N 150）相比，与n150或n 180相比，将水果的数量，平均体重和果实的数量，平均体重和收益率增加了14.4或17.0％或17.0％或17.0％或17.0％或17.0％或17.0％或17.0％或17.0％或28.4或27.5％。与n150或n 180单独应用或结合使用EMS +时，辣椒素的积累增加了16.7或20.8％，蛋白质的蛋白质增加了12.5或16.7％，脯氨酸分别为19.0或14.3％，总计糖的总糖含量分别为3.7或7.4％，将其与处理的EMS相比，分别为3.7或7.4％。此外，抗氧化剂的非酶含量（抗坏血酸和谷胱甘肽）和酶活性（过氧化酶，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶）
中立的多新闻摘要可减轻框架偏差
媒体新闻框架偏见会加剧政治两极分化，破坏公民社会。因此，对自动缓解方法的需求日益增长。我们提出了一项新任务，即从具有不同政治倾向的多篇新闻文章中生成中立摘要，以促进平衡和无偏见的新闻阅读。在本文中，我们首先收集一个新的数据集，通过案例研究阐明关于框架偏见的见解，并为该任务提出一个新的有效指标和模型（N EU S-T ITLE）。根据我们发现标题为框架偏见提供了良好的信号，我们提出了 N EU S-T ITLE，它可以学习从标题到文章按层次顺序中和新闻内容。我们的分层多任务学习是通过使用标识符标记（“TI-TLE=>”、“ARTICLE=>”）按顺序格式化我们的分层数据对（标题、文章），并使用标准负对数似然目标微调自回归解码器来实现的。然后，我们分析并指出剩余的挑战和未来方向。最有趣的观察之一是神经 NLG 模型不仅可以产生事实上不准确或无法验证的内容，还可以产生政治偏见的内容。
低强度、经颅、交流电刺激可减轻家庭应用中的偏头痛发作负担：一项双盲、随机可行性研究
摘要：背景：在运动皮层施加低强度、高频经颅交流电刺激 (tACS) 可降低运动诱发电位的幅度。这项双盲、安慰剂对照平行组研究旨在测试该方法对偏头痛急性治疗的有效性。方法：作为一种家庭治疗选择，患者在视觉皮层接受 15 分钟的主动 (0.4 mA、140 Hz) 或假刺激，以刺激后两小时终止发作的次数作为主要终点。建议他们在六周内最多治疗五次偏头痛。结果：在 40 名患者中，25 名完成了研究，其中 16 名属于主动组，9 名属于假刺激组，共治疗了 102 次偏头痛。主动刺激组 (21.5%) 中无需紧急救援药物即可终止偏头痛发作的百分比显著高于假刺激组 (0%)，并且主动刺激后 2-4 小时内感知到的疼痛显著低于假刺激后。结论：视觉皮层上的 tACS 有可能终止偏头痛发作。然而，由于依从性问题导致的高退出率表明该方法因其复杂性和耗时的设置而受到阻碍。
下调的粘蛋白 1 可减轻紫杉醇耐药性......
摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）的多药耐药是临床常见的问题，是导致化疗失败的主要原因之一，因此，如何克服或防止耐药成为临床研究的热点和难点问题。本研究旨在探讨MUC1在NSCLC中调控紫杉醇耐药细胞株A549/PR的表达模式、功能及其潜在机制。分别采用RT-qPCR和Western blot检测MUC1的mRNA和蛋白质水平。采用CCK-8检测A549/PR细胞的细胞活力。此外，采用流式细胞术检测A549/PR细胞的凋亡率。其中，MUC1在临床NSCLC组织和A549/PR细胞中均过表达。沉默MUC1可通过上调Bax和Caspase-3的表达、下调Bcl-2的表达，明显抑制紫杉醇治疗下A549/PR细胞的增殖、促进其凋亡，提示化疗联合调控MUC1可能成为未来克服NSCLC紫杉醇耐药的一种有前途的治疗方法。