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使用患者的小鼠异种移植肿瘤模型的重要性
结果：我们将蛋白酶体抑制剂（硼替佐米和CAR纤维纤维）鉴定为筛查中有前途的药物。bortezomib已证明对胆管癌细胞衍生的异种移植物具有显着的抗肿瘤作用。然而，尽管硼替佐米在体外三维培养中表现出显着的PDCO的增殖抑制作用，但使用我们的PDCOS在小鼠异种移植肿瘤模型中并未表现出显着的抗肿瘤作用。胆管癌细胞系衍生的异种移植物的特征是结构均匀，不规则的腺体结构，周围是简单和稀疏的基质成分。然而，器官衍生的异种移植物在不规则的腺体结构内表现出各种分化水平，由与手术标本中观察到的复杂且丰富的基质微环境组成。
在基于体内CAM的紫veal黑色素瘤异种移植模型
摘要：尽管最近在尿瘤黑色素瘤（UM）的诊断和治疗方面取得了进步，但其转移率仍然很高，并且伴随着高度令人沮丧的预后，构成了对新型辅助治疗策略的发展的需求。我们从UPMD2和UPMM3细胞系建立了一个基于体内的鸡绒毛绒毛膜膜（CAM）的UM异种移植模型，以检查其改善候选药物选择的可行性。与单独使用测试的药物或电动型（EP）相比，在产生的UM脉冲液中研究了氯化钙（CA）5或10 mM氯化钙（CA）和1或2.5 µg/ml博霉素的疗效（ECT）。caep和ect显示出相似的增殖和黑素细胞膨胀，对博来霉素具有剂量依赖性作用，而CAEP诱导了凋亡的显着增加，血管化的降低显着降低，对两种Xenograft类型的敏感性降低，敏感性变化。我们的体内结果表明，CAEP和ECT可以促进足够的局部肿瘤控制，并有助于保存鳞茎，在晚期UM辅助处理中有可能打开新的视野。
精神分裂症同卵双胞胎的线粒体 DNA 拷贝数和异质体不一致
精神分裂症 (SZ) 是一种严重、复杂且常见的精神疾病，具有高遗传性 (80%)、成人发病年龄和同卵双胞胎 (MZ) 中的高度不一致 (∼ 50%)。对家族性和非家族性病例的大量研究表明 SZ 中存在许多分离突变和从头改变，其中可能包括线粒体基因组的改变。然而，尚未发现单一的普遍致病变异，突显了其广泛的遗传异质性。本报告特别关注使用血液对一组独特的同卵双胞胎不一致 (MZD) 中 SZ 的线粒体基因组变化进行评估。将六对 MZD 双胞胎和两组父母 (N = 16) 的基因组 DNA 与 Affymetrix Human SNP Array 6.0 杂交，以评估线粒体 DNA 拷贝数 (mtDNA-CN)。对 MZD 对及其父母的子集进行了全基因组测序 (WGS) 和定量聚合酶链式反应 (qPCR)，并用于得出 mtDNA-CN 估计值。进一步分析了 WGS 数据以生成异质体 (HP) 估计值。我们的结果表明，正如预期的那样，配对内和母子差异的 mtDNA-CN 估计值小于涉及无关个体的比较。MZD 双胞胎的 mtDNA-CN 估计值不一致，并且在所有技术中 mtDNA-CN 差异的方向性一致。此外，qPCR 在基于相关性估计 mtDNA-CN 方面表现优于 Affymetrix。在 MZD 双胞胎之间未检测到可靠的 HP 差异。观察到的 MZD 内 mtDNA-CN 差异代表合子后体细胞变化，可能导致 MZ 双胞胎在疾病（包括 SZ）方面不一致。
衍生的异种移植和类器官用于癌症药理学
由癌症干细胞 (CSC) 驱动的患者来源肿瘤异种移植 (PDX)/类器官 (PDO) 被视为转化肿瘤学最具预测性的模型。人们已经创建了能够反映患者群体的大型 PDX 集合，并广泛用于测试各种研究疗法，包括作为体内替代对象的群体试验。PDO 被认为是适合高通量筛选 (HTS) 的患者的体外替代品。我们通过转换现有的 PDX 库建立了一个癌症 PDX 衍生类器官 (PDXO) 生物库，并证实了 PDXO 与亲本 PDX 在基因组学、组织病理学和药理学方面具有高度相似性，表明两者之间存在“生物等效性或可互换性”。我们在此展示了 PDXO 生物库在 HTS“矩阵”筛选中的应用，包括先导化合物和适应症、免疫细胞共培养用于免疫治疗以及工程化实现体外/体内成像。这个大型生物库包含 550 多个不同癌症的 PDX/PDXO 配对，可能成为未来癌症药物研发的有力工具。
异染料素感应组蛋白脱甲基酶IBM1
。cc-by 4.0未经同行评审获得的未获得的国际许可证是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年4月6日。; https：//doi.org/10.1101/2024.04.04.04.05.588317 doi：biorxiv Preprint
异鼠李素通过靶向 ESR1 抑制卵巢癌进展
异鼠李素（ISO）（3'-甲氧基-3,4',5,7-四羟基黄酮）是一种黄酮醇苷配基，富含于水果、蔬菜和茶叶中，以及沙棘、驱虫斑鸠和黄芪等传统药物中（3,4）。多种研究表明，ISO具有显著的免疫调节、抗炎、心脑血管保护作用（5-7）。此外，其抗癌作用已在结肠癌（8）、乳腺癌（9）和肺癌（10）中得到证实。在这些肿瘤中，ISO通过抑制细胞增殖和迁移以及激活细胞凋亡（10,11）表现出全面的抗肿瘤活性。尽管ISO对癌细胞的抑制作用已被广泛研究，但其在OC治疗中的潜在作用和分子机制仍不清楚。
同种异干细胞移植后慢性淋巴细胞性白血病的演变
针对复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的同种异体干细胞移植（同种）可导致某些患者治愈。类似于化学疗法和靶向治疗，我们假设同种异体细胞免疫疗法（包括同种疗法和供体淋巴细胞输注（DLI））会通过将选择性免疫压力与T细胞区域的相互变化应用于选择性免疫压力，从而影响恶性进化。我们测试了由HLA匹配的AlloSCT +/- DLI治疗的24例患者，这是两个移植物与白血病（GVL）效应的两个介体。比较抗溶剂前样品表明，反应者（n = 13）和非反应者（n = 11）之间的关键差异是白血病细胞的细胞性。，我们通过11例移植后患者的整个外显纯度CLL对肿瘤细胞的突变轨迹进一步映射了突变轨迹，并发现了在非乳化性人类白血细胞抗原（HLA） - 匹配的异卵的8/11例患者中发现了8/11例患者的克隆白血病进化的证据。观察到CLL进化的不同模式，在每种情况下，这些变化都包括推定的CLL驱动程序。为了研究患者的免疫相关变体的存在，我们收集了19个细胞共培养CRISPR数据集，并确定了癌细胞对T细胞依赖性杀害的反应的最高正和负调节剂。我们发现，在Allo-SCT处理后出现了与T细胞杀伤相关的大多数突变，这表明GVL效应的选择性压力可能会驱动这些突变的演变。一起，这些数据将细胞同质性确定为CLL中GVL驱动的免疫敏感性的关键生物标志物，并说明白血病细胞如何进一步发展以逃避免疫监视。
基于重要性变化的性能下降及其在异种冗余驱动系统中的应用
摘要：重要性测度是识别和评估系统薄弱环节的重要方法，广泛应用于航空、航天、核能等系统的优化设计和维护决策。非相似余度作动系统（DRAS）是实现飞机姿态和飞行轨迹控制的关键飞机控制子系统，其性能和可靠性直接影响飞机的飞行品质和飞行安全。本文分别考虑Birnbaum重要性测度（BIM）和综合重要性测度（IIM）对DRAS中关键部件可靠性变化的影响，首先考虑了性能退化和功率不匹配导致不同部件物理故障特征的差异，然后分析了DRAS中关键部件的可靠性变化。然后通过假设 DRAS 组件的随机退化过程遵循逆高斯 (IG) 过程来估计系统中每个组件的可靠性。最后，使用 BIM 和 IIM 识别系统的薄弱环节，以便在维护期间将资源合理地分配给薄弱环节。所提出的方法可以为人员维护提供技术支持，从而以最小的生命周期成本提高系统可靠性。
使用鸡蛋绒毛膜膜膜的异种移植模型
背景：非转移性肌肉浸润性尿路上皮膀胱癌（MIBC）的预后较差，护理标准（SOC）包括基于新辅助顺铂的化学疗法（NAC）与膀胱切除术相结合。接受NAC的患者与单独的膀胱切除术相比，总体生存率的最多<10％。这个主要的临床问题强调了我们对抵抗机制的理解和对可靠的临床前模型的需求。鸡肉胚胎绒毛膜膜膜（CAM）代表了免疫功能低下的小鼠的快速，可扩展且具有成本效益的替代方法，用于在体内建立患者衍生的异种移植物（PDX）。cam- PDX利用易于获得的植入支架和富含血管的，免疫抑制的环境，用于植入PDX肿瘤和随后的功能研究。方法：我们使用CAM-PDX模型优化了原发性MIBC肿瘤的植入条件，并在基于顺铂的化学疗法反应之间进行了一致性，对患者的化学疗法反应与使用免疫组织化学标志物相结合的PDX肿瘤对PDX肿瘤进行了匹配。我们还使用肿瘤生长测量方法和对增殖标记物的免疫检测，KI-67测试了CAM-PDX上抗化疗的膀胱癌的精选激酶抑制剂反应。结果：我们的结果表明，在CAM上生长的原发性，耐NAC的MIBC肿瘤具有组织学特征 - 以及基于顺铂的基于顺铂的化学疗法耐药性，可在诊所观察到匹配的父母人类肿瘤标本。结论：我们的数据表明，基于顺铂的化学疗法抗性表型与原发性患者肿瘤和CAM-PDX模型之间的一致性。患者肿瘤标本成功地植入了CAM上，并显示出对双重EGFR和HER2抑制剂治疗的肿瘤生长大小和增殖的降低，但对CDK4/6或FGFR抑制没有明显的反应。此外，蛋白质组知情的激酶抑制剂在MIBC CAM-PDX模型上使用了新型治疗剂的快速体内测试的整合，从而为更复杂的细胞前小鼠PDX实验提供了更为有效的临床试验设计，旨在为具有有限治疗选择的患者提供最佳的精确药物。