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World File Search System实体肿瘤
FGFR基因变异实体肿瘤诊疗专家共识
1 中国科学院肿瘤与基础医学研究所科研处，浙江杭州 310022，中华民国 2 南京大学医学院附属金陵医院呼吸内科，江苏南京，中华民国 3 北京大学肿瘤医院暨肿瘤研究所黑色素瘤与肉瘤研究室，教育部肿瘤发生及转化研究重点实验室，北京，中华民国 4 第三军医大学（陆军军医大学）西南医院肿瘤科和西南肿瘤中心，重庆，中华民国 5 南京中医药大学附属医院、江苏省中医院呼吸内科，江苏南京，中华民国 6 中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）化疗科，浙江杭州，中华人民共和国中华民国
抗血管生成疗法在儿童实体肿瘤中的应用
摘要：癌症是儿童死亡的重要原因。近年来，科学家们做出了重要努力，以实现更精准和更个性化的癌症治疗。但由于只有少数儿科患者具有可识别的治疗靶点，因此需要其他方法来阻止肿瘤细胞增殖和播散。因此，抑制肿瘤生长和行为所涉及的一般过程可以成为开发新癌症疗法的相关策略。对于实体瘤，这些过程之一是血管生成，这对于肿瘤生长和转移的产生至关重要。本综述总结了使用抗血管生成药物治疗主要儿童恶性实体瘤的结果，并概述了目前正在进行的临床试验。应当注意的是，由于不同类型的儿童癌症罕见且异质性，大多数关于抗血管生成药物的研究仅包括少数患者或孤立的临床病例，因此它们尚无定论，需要进一步研究。
晚期实体肿瘤靶向治疗或免疫治疗联合治疗的系统评价
摘要 随着我们对癌症认识的快速进步，潜在的新型联合疗法（包括新型联合疗法）的数量不断增加。确定哪些组合合适以及适用于哪些亚群是医学研究中最困难的问题之一。我们根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 进行了系统评价，评价了晚期实体瘤免疫疗法或分子靶向疗法的新型联合疗法试验。我们采用改进的 Cochrane 高灵敏度搜索策略在 MEDLINE 上搜索了 2017 年 7 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日期间在顶级医学和肿瘤学期刊上发表的临床试验。根据改编自先前发布的食品药品监督管理局指南的标准和设计联合试验的其他关键考虑因素对试验进行了评估。这包括存在有力的生物学原理、在临床试验设计中前瞻性地纳入新建立或新兴的预测性生物标志物、单一疗法的适当对照组或支持性外部数据源，以及证明具有临床意义的益处的主要终点。在已确定的 32 项试验中，有 11 项 (34%) 试验为抗程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA- 4) 的新型组合疗法，10 项 (31%) 试验为抗 PD-1/PD-L1 和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 联合疗法。20 项 (62.5%) 试验为 II 期试验，12 项 (37.5%) 为 III 期试验。大多数 (72%) 试验缺乏支持在给定适应症中开发该组合的重要临床前证据。大多数试验 (69%) 是在未选择生物标志物的人群中进行的，或者在给定适应症范围内使用预先存在的生物标志物来选择患者。大多数研究 (66%) 被认为具有适当的比较组或具有支持性外部数据来源，例如先前的单一疗法研究。所有研究都经过评估，以选择具有临床意义的主要终点。总之，设计试验来评估新型-新型组合疗法面临着许多挑战，需要全面证明疗效。更大的
用于实体肿瘤治疗的热疗和智能药物输送系统
化疗是癌症治疗的基石。无论使用何种药物，让足够量的药物到达所有癌细胞都至关重要。要实现这一点，药物首先需要被吸收，然后进入血液循环，扩散到肿瘤间质空间，最后到达肿瘤细胞。除了化学抗性之外，有效化疗的最重要因素之一是肿瘤药物的充分吸收和渗透。不幸的是，大多数化疗药物的特性并不理想。这些化合物被迅速清除，分布在体内所有组织中，只有少量肿瘤药物吸收，且在肿瘤内分布不均匀。此外，实体癌的典型微环境为药物输送提供了额外的障碍，例如不均匀的血管密度和灌注、高间质液体压力和丰富的基质。人们希望纳米技术能够解决大多数（如果不是全部）这些药物输送障碍。然而，尽管纳米粒子取得了进展并经过了数十年的开发，结果却不令人满意。最近一项有希望的发展是纳米粒子，它可以被操纵，并释放由内部或外部信号触发的内容。在这里，我们讨论了这些所谓的智能药物输送系统在癌症治疗中的应用，重点是轻度高热作为药物输送的触发信号。© 2020 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
追求精准：受体酪氨酸激酶抑制剂治疗儿童实体肿瘤
简单总结：转移性或复发性实体瘤患儿仍然迫切需要更好的治疗，因为常规化疗通常无效且可能导致长期并发症。精准肿瘤学通过靶向肿瘤中的关键分子弱点，提供了毒性更小、疗效更佳的治疗可能性。受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂在治疗具有激活激酶融合的肿瘤方面表现出令人印象深刻的活性，这些融合会驱动肿瘤发生，并显示出精准肿瘤学的潜在前景。然而，在没有融合或激活突变的情况下，这些药物的活性较弱，并且受到内在或获得性耐药性和缺乏预测性生物标志物的限制。在本文中，我们追踪了用于治疗颅外儿童实体瘤的受体酪氨酸激酶抑制剂的发展，并讨论了有助于优化这些药物使用的相关策略。
用于检测实体肿瘤微小残留病的商业化 ctDNA 检测
摘要 通过液体活检检测循环肿瘤 DNA 已成为癌症患者的重要诊断测试。虽然某些旨在检测循环肿瘤 DNA 的商业液体活检平台已获准用于指导晚期实体瘤的临床决策，但这些检测方法在非转移性疾病治愈性治疗后检测微小残留病的临床实用性目前有限。预测疾病反应和复发对提高新辅助和辅助疗法的有效实施具有相当大的潜力。因此，许多公司正在迅速投资开发液体活检平台，以在微小残留病环境中检测循环肿瘤 DNA。在这篇综述中，我们讨论了用于检测实体瘤循环肿瘤 DNA 微小残留病的商业液体活检平台的开发和临床实施。在这里，我们旨在强调能够高度灵敏地检测肿瘤衍生的基因组变异的技术特性、区分这些商业平台的因素，以及正在进行的试验，这些试验旨在使用基于循环肿瘤 DNA 的微小残留病检测来增加液体活检的临床实施。
B 细胞与实体肿瘤患者免疫检查点抑制剂反应的协调
摘要 免疫疗法通过在部分患者中提供持久的反应，彻底改变了癌症治疗的格局，目前已成为几种实体瘤的标准治疗方法。然而，除传统免疫检查点抑制之外的免疫疗法活性正在趋于稳定，而且总体上缺乏指导治疗选择的生物标志物。大多数研究都集中在 T 细胞的参与和反应上，但越来越多的证据表明，B 细胞可能是建立有组织的免疫反应的关键参与者，尤其是通过三级淋巴结构。B 细胞反应的机制包括抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用、促进 CD4+ 和 CD8+ T 细胞活化、维持抗肿瘤免疫记忆。在几种实体瘤中，较高水平的 B 细胞、特定的 B 细胞亚群或三级淋巴结构的存在与免疫检查点抑制剂的疗效改善有关。 B 细胞亚群的命运可能受到细胞因子环境的广泛影响，B 特异性细胞因子 B 细胞活化因子和 B 细胞吸引趋化因子-1/CXCL13 具有多种作用，而 IL-10 则具有主要调节作用。B 细胞特异性免疫检查点（如 TIM-1）的作用正在显现，可能代表潜在的治疗靶点。总体而言，实体瘤中 B 细胞领域的不断扩大有望改善当前的免疫治疗策略和患者选择。
通过 CRISPR 抑制 TGF-β 可增强 CAR-T 细胞对实体肿瘤的长期疗效
引言近年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T细胞）已成为一类颇有前途的癌症治疗方法（1-3）。抗CD19 CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的治疗效果，2017年FDA批准了两种产品（4，5）。然而，尽管经过多次尝试，针对各种肿瘤相关抗原的CAR-T细胞仍然无法以可重复的方式在实体瘤患者中产生良好的临床反应（2，6-8）。CAR-T细胞渗入实体瘤后面临的主要挑战之一是抑制性肿瘤微环境（TME）。实体瘤TME除了癌细胞外还包含多种细胞类型以及细胞外基质成分和炎症介质。在这种复杂的微环境中，T细胞会遇到许多抑制性细胞和分子，这些细胞和分子会损害其存活、活化、增殖和效应功能（9，10）。 TGF- β 是 TME 中最重要的调节剂之一，可由基质细胞分泌，例如癌症相关成纤维细胞、血液内皮细胞、间充质干细胞、淋巴上皮细胞和周细胞 (9)。TGF- β 有 3 种配体：TGF- β 1、TGF- β 2 和 TGF- β 3。TGF- β 1 在肿瘤细胞和 TME 中上调最为常见 (11, 12)。TGF- β 配体通过 I 型和 II 型 TGF- β 受体（分别为 TGF- β RI 和 TGF- β RII）发出信号。与 TGF- β RII 结合后，TGF- β RI 被募集、磷酸化和激活，从而磷酸化下游介质，然后调节基因转录 (13, 14)。 TGF-β在肿瘤发生发展中起着非常重要的作用。同时，TGF-β对抗肿瘤免疫有不利影响，并显著抑制宿主的肿瘤免疫监视（12，15）。据报道，TGF-β通过转录下调编码关键蛋白（如穿孔素、颗粒酶和细胞毒素）的基因，显著抑制CD8+T细胞的细胞毒功能（16，17）。TGF-β通过诱导Treg转化来影响CD4+T细胞的分化和功能（17，18）。此外，抑制
过继性 T 细胞疗法治疗实体肿瘤的前景与挑战
癌症是全球范围内的头号死因，尽管出现了新的靶向疗法和免疫疗法，但许多晚期或高危癌症患者仍然死于转移性疾病。过继性 T 细胞疗法涉及自体或同种异体移植肿瘤内滤过淋巴细胞或表达新型 T 细胞受体或嵌合抗原受体的基因改造 T 细胞，在癌症患者的治疗中已显示出良好的前景，可产生持久的反应，在某些情况下甚至可治愈。基因组学、计算生物学、免疫学和细胞制造技术的进步使癌症患者个性化治疗的愿望更接近现实。这个基于细胞的个性化治疗的新时代挑战了传统的治疗干预标准，并为癌症治疗方法的范式转变提供了机会。 2020 年研讨会的特邀发言人讨论了三个领域——癌症基因组学、癌症免疫学和细胞疗法制造——这些领域对于 T 细胞疗法在实体恶性肿瘤治疗中的有效转化至关重要。在理解肿瘤内遗传异质性方面取得了重大进展，并且正在开发准确识别新抗原、克服 T 细胞衰竭和避免细胞疗法输注后肿瘤免疫抑制的策略。细胞制造方法正在取得进展，有可能将细胞疗法确立为可靠的治疗选择。T 细胞疗法面临许多挑战，但在改善实体瘤患者的临床结果方面大有希望。
激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗实体肿瘤的临床潜力
摘要：致癌激酶有助于免疫抑制并调节实体瘤中的肿瘤微环境。越来越多的证据支持致癌激酶信号网络在协调免疫抑制肿瘤微环境中的基本作用。这导致了大量研究检查激酶抑制剂通过增加肿瘤免疫原性诱导抗肿瘤免疫反应的有效性。激酶抑制剂是 FDA 批准的第二大用于癌症治疗的药物。除少数例外，它们不可避免地会导致内在和/或获得性耐药性，尤其是在转移性疾病患者中，当用作单一疗法时。另一方面，癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，已经彻底改变了黑色素瘤和肺癌等恶性肿瘤的癌症治疗。然而，成功将此类疗法纳入其他实体癌的治疗中仍然存在关键障碍。本文回顾了调节肿瘤免疫原性、免疫抑制和抗肿瘤免疫的致癌激酶的最新文献。此外，我们还讨论了目前临床试验中将激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂结合起来治疗乳腺癌和其他实体肿瘤的努力。