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Wadden, J. J. (2021)。我们应该希望在医疗保健决策应用中使用哪种人工智能？加拿大生物伦理学杂志/加拿大生物伦理学杂志，4 (1)，94–100。https://doi.org/10.7202/1077636ar
在医疗保健领域实施人工智能 (AI) 的想法越来越受欢迎，尤其是在决策和诊断领域。这是因为 AI 在速度和准确性方面都胜过人类。例如，Scott Mayer McKinney 及其同事展示了一个 AI 系统，它在预测乳腺癌方面的表现优于六名医生，并且该系统可以将第二位读者的工作量减少 88% (1)。如果这种表现表明 AI 在医疗保健领域的潜力，那么广泛的应用可能会彻底改变诊断和决策。对于 AI，没有统一的定义，每个人都可以可靠地同意，但通常有两三个高级区别来理解这些类型的技术。第一种是专为特定目的而构建的反应系统，有时称为“狭义”或“弱”AI。第二种是“通用”系统，它们能够在数据集上进行训练并自行学习（有时这些系统被归入“狭义”类别）。最后一种系统称为通用人工智能或“强”AI，目前完全是理论上的。这些系统可以复制自主的人类智能（2）。以下是公众可能熟悉的这些不同类型系统的一些示例：Stockfish（国际象棋游戏系统）、IBM 的 Watson（为 Jeopardy 构建，但现已应用于医学）和 HAL（2001：太空漫游中的流氓计算机助手）。在本文中，我重点介绍“通用”AI。然而，尽管“通用”AI 具有潜力，但它尚未广泛应用于医疗决策，至少在实验环境或创新医院环境之外。相反，该领域的大多数人工智能或多或少都属于“狭义”类别，因为它们被用作诊断工具，而不是决策者。我打算研究三种可用于医疗保健的高级“通用”人工智能类别：不透明系统（有时通俗地称为“黑匣子”），可解释的人工智能（有时通俗地称为“白匣子”）和半透明系统（“灰匣子”）。不透明系统是用户无法访问系统用于实现输出的底层过程的系统。这些通常被认为是高度准确的，但以牺牲问责制为代价（3）。可解释的人工智能是分配给那些允许用户清楚地解释行为、预测和影响变量的系统的一个类别。这些都是透明且可信赖的，但通常功能不足以做预测或模式匹配以外的更多事情。最后，半透明的“灰盒”是一个较少讨论的类别，它捕获了介于不透明和完全透明之间的系统。尽管存在这种中间类别，但辩论往往将半透明系统排除在讨论之外，而是在透明或不透明系统之间提出二分法选择。灰色系统的引入将讨论从二分法转变为一系列潜在工具。
药物再利用及其各种方法
摘要 药物再利用有可能为不同群体的患者提供具有既定安全性的药物。大量的例子表明，人们发现了现有分子的新用途，这些分子通常是偶然发现的，或者是与药物特定作用机制相关的有针对性的研究工作。药物研究新方法的必要性以及大数据存储库及其相应分析技术的进步引发了药物再利用系统方法的发展。许多新的计算技术已经出现，以促进系统性再利用筛选，无论是在实验环境中还是通过计算机模拟。有效的药物再利用管道需要强大的理解力、技能和坚实的实验框架，以整合分子数据和临床开发专业知识。本综述概述了各种系统性再利用方法，并探讨了该领域的关键参与者。战略合作对于提高将现有分子再利用用于新适应症的成功率至关重要。本综述还研究了药物再利用作为制药公司采用的药物开发策略的利弊和挑战。简介 将现有药物或候选药物重新用于之前未曾指征的新疗法或医疗状况称为药物再利用。它最初是为了治疗另一种疾病而创建的。有些人称之为一个无法预见的、偶然的过程。通常，具有已证实的人类安全记录的药物也会针对其预期用途以外的特定疾病进行测试和生产。（1）通过绕过药物开发过程并直接进行临床前和临床试验，这种方法降低了风险和成本。 药物再利用是制药行业的一个重要方面，近年来在研究人员和行业参与者中引起了很大的关注。它本质上意味着为成功和不成功的药物寻找新的应用和适应症。相对而言，这比实验性药物发现更可靠，成本更低。（2）实验性药物发现的目标很少，而且这个过程成本高、耗时且危险。因此，已经开发出许多计算机技术，这些技术可以使用现成的高通量数据评估数十万种药物的重新定位。然而，目前发表的文献缺乏对当代计算药物重新定位技术的全面和最新研究。（3）无需具体确定作用机制，重新定位可以帮助根据其表型优势发现新药。临床前动物模型可用于直接评估这一点，研究和临床应用可以从这些发现中受益更多。它可能会直接进入 II 期临床试验。重新利用的药物有一点失败的风险。与常规发现相比，重新利用药物在降低开发成本和加快上市时间方面具有显著优势。
特刊：SARS-COV-2感染的进展-Iris
冠状病毒疾病2019年（Covid-19）是一种由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）病毒引起的威胁生命的疾病，该病毒于2019年底在中国首次在中国报道，然后在世界范围内遍及全球[1]。根据世界卫生组织（WHO）的最新数据，自19次大流行以来，全球范围内有761,402,282例确定的病例，而据报道，由于SARS-COV-2-2]，据报道，据报道了6,887,000例死亡。自大流行以来，尤其是在第一波和第二波期间，本期特刊的目标是鉴于出现的新知识，突出了SARS-COV-2的关键方面。在本期特刊中总共发表了15份手稿。这些论文提供了有关流行病学，发病机理，表观遗传学的见解[3，4] Covid-19 Covid-19在医院环境中的紧急情况[5，6]，晚期诊断[6-8]，疫苗接种[9，10]和SARS-COV-COV-2在实验环境中感染[11]。高度的严格性，独创性，对于其中一些人来说，获得的引文数量很高，这是很明显的。特别有趣的是，其中一个关注的问题是某些细胞内细菌的作用，例如肺炎氯化炎和肺炎支原体，在影响两种临床（呼吸道）的范围（呼吸量）上的范围（均具有cyviential tige）的预后和预后，促进了对临床（呼吸）的范围（dive）的预后（dive）（呼吸）（呼吸症）的预后（dive）（呼吸）。与对照组相比，不是显着的[12]。此类共感染也已证明会导致d-二聚体和纤维纤维的增加。这增加了血栓形成引起的血栓形成的风险[13，14]。另一项原始研究，包括致病性和临床性的，旨在测试睾丸激素水平是否与胶质纤维酸蛋白（GFAP）和泛素羧酸羧酸携带末端水解酶L1（UCH-L1），脑损伤的生物标志物，严重形式的covid-199；该研究表明，创伤性脑损伤生物标志物UCH-L1可能与严重的Covid-19病例中观察到的神经系统损害有关[7]。此外，UCH-L1与血清睾丸激素浓度之间的负相关性意味着睾丸激素可能在严重病重的COVID-19患者中在神经后遗症的发展中起作用。有关SARS-COV-2感染诊断的相当数量的手稿一直是本期特刊的出版物。在检测病毒RNA的呼吸道分泌物上进行的基于PCR的实时测定法被认为是SARS-COV-2诊断的金标准方法。，例如液滴 - 数字PCR（DDPCR），簇状的定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR）和下一代测序（NGS），目前正在开发中，以检测临床标本中的SARS-COV-2 RNA [8，15]。但是，在分子的靶区域中发现的单匹和多个不匹配的速率
小鼠，大鼠和豚鼠在FMOS表达和TMAO的组织浓度上有所不同，TMAO是肠道细菌的心血管和代谢疾病的生物标志物
三甲胺（TMA）是肠道菌群代谢产物。大量的研究表明，TMA肝脏氧化的产物三甲胺氧化物（TMAO）是炎血管中的生物标志物[1-3]，代谢[4-6]和肾脏疾病[7]。TMA是由饮食胆碱和肉碱的肠道菌群生产的[8-13]人类TMA和TMAO的另一个直接来源是海鲜[14，15]。TMA穿过肠血屏障，在肝脏中，通过含黄素单加氧酶（FMOS）迅速将其氧化为TMAO。已经进行了广泛的研究，以阐明FMOS生化特性，底物特异性和功能作用。其中，FMO5脱颖而出，因为它没有对三甲胺的活性[16-23]。在人类中，肝脏中的FMO3在TMA的氧化中起关键作用[24]。然而，在人类和动物中，在肾脏，肺，心脏和小肠等各种器官中都可以找到其他同工型[25-28]。人肝内FMO3活性的缺乏会导致一种通常称为“钓鱼气味综合征”或三甲基nuria的疾病，其特征在于诸如钓鱼体气味之类的症状[29 - 32]。先前已经报道了小鼠和大鼠之间FMO3活性的变化。大鼠在肝脏中表现出FMO1和FMO3的表达[27]。在该物种中，FMO3对于将TMA氧化为TMAO，类似于人类。相反，FMO3基因表达在雄性小鼠的肝脏中被抑制，导致其血液和尿液中TMA水平升高[28，33]。在雄性和雌性小鼠中，FMO1都被假定将大约10％的TMA氧化[34]。研究表明，TMAO可能会对各种生理过程产生有害的影响，并在心血管，肾脏和元性疾病的进展中发挥直接作用[2，5，35 - 38]。但是，来自其他研究的数据矛盾挑战了关于TMAO的负面影响的主张[39-41]，其中一些证据表明具有积极作用[42 - 44]。这些差异可能是由于测试的TMA/TMAO剂量的变化或不同物种中TMA/TMAO的生理水平或代谢差异[35 - 39，42 - 50]，这些因素可能导致TMA/TMAO暴露的差异，潜在地影响了对健康的影响。最后，有些人认为TMA但没有TMAO对生物体产生负面影响[47，51 - 55]。因此，将TMA氧化为TMAO的FMO3的表达和活性在介入的实验环境中在外源性TMA和/或TMAO的生物学作用中起着至关重要的作用。适当选择动物模型对于确保发现对人类的转换性至关重要，因为与物种相关的因素显着影响数据解释[56 - 58]。尚未建立良好的建立良好的尚未建立良好的公认，尤其是在大鼠，小鼠和豚鼠中，tmao组织浓度及其前体的种间差异尚未得到良好成就。 这项研究旨在确定TMAO的组织浓度及其前体在这些使用实验物种中。尚未建立良好的公认，尤其是在大鼠，小鼠和豚鼠中，tmao组织浓度及其前体的种间差异尚未得到良好成就。这项研究旨在确定TMAO的组织浓度及其前体在这些使用实验物种中。此外，还检查了不同组织中含黄素单古族遗传（FMO）的表达，以了解这些动物中TMA/TMAO代谢的见解。
基于 CRISPR 切口酶的软基因组编辑
摘要 Prime editing 是一种近期出现的精确基因组编辑方式，其多功能性为包括靶向基因疗法开发在内的广泛应用提供了前景。然而，其优化和使用的一个突出瓶颈是难以将大型 prime 编辑复合物递送到细胞中。在这里，我们证明将 prime 编辑构建体包装在腺病毒衣壳中可以克服这一限制，从而在转化和非转化的人类细胞中实现强大的基因组编辑，效率高达 90%。使用这种不依赖细胞周期的递送平台，我们发现 prime 编辑活动与细胞复制之间存在直接相关性，并揭示了准确的 prime 编辑事件与不需要的副产物之间的比例可能受靶细胞环境的影响。因此，腺病毒载体颗粒允许在人类细胞中有效地递送和测试 prime 编辑试剂，而与它们的转化和复制状态无关。本文整合的基因传递和基因编辑技术有望帮助研究在众多实验环境中以及最终在体外或体内治疗环境中进行主要编辑的潜力和局限性。简介基于序列可定制的向导 RNA (gRNA) 和 CRISPR 相关 (Cas) 核酸酶的可编程核酸酶是强大的基因组编辑工具 (1,2)。然而，除了脱靶诱变 (3-9) 之外，可编程核酸酶通常会因非法重组过程修复双链断裂 (DSB) 而产生复杂的靶等位基因破坏和大规模基因组重排 (10,11)。因此，最近的基因组编辑发展包括从 DNA 切割发展到基于切口 Cas 蛋白本身 (12–14) 的 DNA 非切割技术，或基于这些与 DNA 修饰部分融合的 RNA 可编程切口酶，例如碱基编辑器和最近的 prime editors (15,16)。Prime 编辑允许安装任何单个碱基对替换以及明确定义的小插入或删除，同时不需要 DSB 或供体 DNA 底物 (15)。Prime editors 由扩展的 gRNA 和 Cas9 H840A 切口酶组成，它们与工程逆转录酶 (RT) 融合，分别命名为 pegRNA 和 PE2 (补充图 S1A)。pegRNA 由 3' 端共价连接到编码目标编辑的 RT 模板和 RT 引物结合位点 (PBS) 的 gRNA 形成。位点特异性基因组 DNA 切口产生 3' 端 DNA 瓣，经 PBS 退火后，在 RNA 模板上引发 RT 介导的 DNA 合成。PE2 和 PE3。DNA 拷贝杂交至互补靶 DNA 后，编辑最终通过连续链解析反应整合到基因组中（补充图 S1B）。Prime 编辑有两种主要方式，即前者系统需要传递 PE2：pegRNA 复合物；后者依赖于这些复合物与传统 gRNA 一起转移。在 PE3 系统中，gRNA 指导的未编辑 DNA 链切口促进了使用编辑链作为修复模板（补充图 S1B）。尽管 Prime 编辑原理具有巨大的潜力和多功能性，但仍存在一些需要识别、仔细评估和解决的特定缺陷。大型的 Prime 编辑核糖核蛋白复合物由 ∼ 125 个核苷酸长的 pegRNA 和由 6.3 kb ORF 编码的 238 kDa 融合蛋白组成，这带来了巨大的生产和交付问题。事实上，生产足够数量的 >100 kDa 蛋白质尤其具有挑战性。此外，尽管病毒载体是最有效的基因组编辑工具递送系统之一 (17)，但最常用的平台基于 ∼ 15 nm 腺相关病毒 (AAV) 颗粒，由于其包装容量有限（∼ 4.7 kb）（17），不适合转移全长 Prime 编辑序列。完全病毒基因删除的腺病毒载体（也称为高容量腺病毒载体），以下称为腺载体颗粒 (AdVP)，聚集了一组有价值的特征，即； (i) 大包装容量（即高达 36 kb），(ii) 严格的游离性，(iii) 高遗传稳定性；(iv) 容易的细胞趋向性改变和 (v) 高效转导分裂和静止细胞 (17–21)。在这里，我们研究了定制这些 ∼ 90 nm 生物纳米粒子用于全长主要编辑组件的一次性转移的可行性和实用性，并且由于潜在或影响主要编辑结果的细胞过程基本上是未知的，利用后一个特性来研究细胞周期对这种位点特异性 DNA 修饰原理的作用。材料和方法 细胞