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针对细胞的疫苗：对自适应免疫的影响
通过存在活化的促炎B细胞，血液和CSF中病毒特异性抗体的升高以及过量的有丝分裂原激活抗体的产生提出了B细胞的致病作用（3），病毒特异性抗体升高（6）。最初假定抗CD20治疗在MS中的作用机理是通过中断抗体介导的免疫（7）。抗CD20治疗还修饰了其他B细胞和非B细胞功能，包括（1）B细胞中断抗原表现（8），其高CD80 cd80 contimulation Molecules表达异常增强（9）； （2）减少炎性B细胞因子IL-6，淋巴毒素和GM-CSF的降低（8）； （3）脑膜中生发中心样区域的耗竭（10）； （4）耗尽活化的EBV感染的B细胞（4）； （5）CD20 DIM CD4和CD8细胞的耗竭； （6）炎症性T细胞和巨噬细胞逆转T细胞失调和脑损伤。
针对细胞类型特异性靶向的精准干预是……
免疫检查点阻断代表了人类癌症治疗的突破，但只有少数患者从这种疗法中获得临床益处。一个关键问题是如何将以沙漠或抑制性免疫为特征的“冷”肿瘤塑造成“热”表型 [1]。环 GMP-AMP 合酶 - 干扰素基因刺激因子 (cGAS-STING) 通路是先天免疫感应的基本调节器，有可能通过激活多种细胞类型（包括树突状细胞、单核细胞甚至肿瘤细胞）中的 I 型干扰素 (IFN) 依赖性反应来增强肿瘤排斥 [2]，这在许多用干扰素基因刺激因子 (STING) 激活疗法治疗的临床前小鼠肿瘤模型中得到了证实。已经开发了大量 STING 激动剂，其中数十种已进入临床试验，但到目前为止，它们都没有显示出有希望的结果，即使与抗程序性死亡 1 (PD-1) 结合也是如此。其潜在机制在很大程度上是未知的。现在，Li 等人在最近的《自然》研究文章中向我们展示了他们令人鼓舞的发现，即全身性地递送 STING 激动剂可通过 B 细胞衍生的白细胞介素 (IL)-35 抑制自然杀伤 (NK) 细胞介导的抗肿瘤反应，这种方式依赖于干扰素调节因子 3 (IRF3)，但不依赖于 I 型干扰素 [3]。他们首先在患有胰腺导管腺癌的小鼠中全身性地递送多种 STING 激动剂。
细胞年龄对细胞外基质治疗结果的影响
图2 ICM年龄依赖性转录改变（a）基因表达数据的主成分分析（PCA），描述了年轻和老化ICM的群体关系。（b）ICMS的预选为58个心脏和衰老的特定基因的差异表达水平。（c – g）与CM行为不同特征的关键基因的热图：（c）肌膜，（d）钙（Ca2+）循环和核质网（SR），（e）离子通道，（F）ECM沉积和（G）应力响应。（h）统计上改变的ICM的基因表达。使用单向ANOVA进行了统计分析，并进行了HOC Tukey测试。*** <0.001，** p <0.01， *p <0.05，n = 6汇总为2个技术重复。数据表示为平均值±标准偏差（SD）。（i）显示kegg途径的蛋白质组。
qSanger：通过桑格测序对细菌培养物中的遗传变异进行量化
所有培养生物体中都会自发出现突变和重组等遗传变异。虽然可以通过选择或反选择来识别非中性突变，但在异质群体中识别中性突变通常需要昂贵且耗时的方法，例如定量或液滴聚合酶链反应和高通量测序。在不断变化的环境条件下，中性突变甚至可能成为主导，从而强制进行暂时选择或反选择。我们提出了一种新方法，我们称之为 qSanger，使用来自混合 Sanger 测序读数的对齐电泳图峰的振幅比来量化 DNA。表达增强型绿色荧光蛋白和 mCherry 荧光标记的质粒用于通过定量聚合酶链反应和荧光定量在体外和共转化大肠杆菌中验证 qSanger。我们表明，qSanger 允许从混合 Sanger 测序读数中量化遗传变异，包括单碱基天然多态性或从头突变，与标准方法相比，大大减少了劳动力和成本。
对细胞外病毒感染的细胞外囊泡的定量蛋白质组学分析
由于其出色的适用性生产复杂的生物药物产品，包括病毒样颗粒和亚基疫苗，杆状病毒/昆虫细胞表达系统已发展为生物技术行业中非常流行的生产平台。对于高生产率，病毒 - 细胞通信和病毒感染的有效传播至关重要，在这种情况下，细胞外囊泡（EV）可能起着重要作用。ev是小颗粒，被细胞用于传递生物活性化合物，例如蛋白质，脂质以及核酸向受体细胞进行细胞内通信。在哺乳动物细胞中的研究表明，EV的释放因许多病毒的感染而改变，最终限制或促进感染扩散。 在这项研究中，我们从未感染和杆状病毒感染TNMS42昆虫细胞中均具有同类和表征EV。 通过定量蛋白质组学分析，我们确定了超过3000吨。 TNM042细胞中的EV中的 Ni蛋白，其中400多个在杆状病毒感染后有显着差异。 随后的基因集富集分析表明，受感染培养物中电动汽车中与细胞外基质有关的蛋白质耗竭。 我们的发现显示杆状病毒感染时EV蛋白货物的显着变化，表明电动汽车作为应力标记的主要作用。 我们的研究可能会在设计新工具中进行监测和控制，以进一步改善杆状病毒/昆虫细胞表达系统内的生物药物生产。在哺乳动物细胞中的研究表明，EV的释放因许多病毒的感染而改变，最终限制或促进感染扩散。在这项研究中，我们从未感染和杆状病毒感染TNMS42昆虫细胞中均具有同类和表征EV。通过定量蛋白质组学分析，我们确定了超过3000吨。Ni蛋白，其中400多个在杆状病毒感染后有显着差异。随后的基因集富集分析表明，受感染培养物中电动汽车中与细胞外基质有关的蛋白质耗竭。我们的发现显示杆状病毒感染时EV蛋白货物的显着变化，表明电动汽车作为应力标记的主要作用。我们的研究可能会在设计新工具中进行监测和控制，以进一步改善杆状病毒/昆虫细胞表达系统内的生物药物生产。
针对细胞周期依赖性激酶治疗肉瘤
晚期/转移性骨和软组织肉瘤的有效治疗仍代表着尚未得到满足的医疗需求。靶向治疗的最新进展凸显了细胞周期依赖性激酶 (CDK) 抑制剂在包括肉瘤在内的多种癌症类型中的潜力。CDK 是细胞周期的主要调节器；它们的失调被列为“癌症标志”，而肉瘤也不例外。在这篇综述中，我们报告了 CDK 抑制剂在肉瘤治疗中的分子基础和潜在治疗意义。此外，我们描述并讨论了与传统治疗、靶向治疗和免疫治疗联合治疗的可能性和生物学原理，强调了未来研究将 CDK 抑制整合到肉瘤治疗中的潜在途径。
基于配体的针对细菌转录的新型抗金黄色葡萄球菌抗菌药物设计
摘要：金黄色葡萄球菌是一种常见的人类共生病原体，可引起多种传染病。由于抗生素耐药性的产生，病原体对越来越多的抗生素产生耐药性，从而产生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 甚至耐多药金黄色葡萄球菌 (MDRSA)，即“超级细菌”。这种情况凸显了对新型抗菌药物的迫切需求。细菌转录负责细菌 RNA 的合成，是开发抗菌药物的有效但未充分利用的靶点。之前，我们报道了一类新型抗菌药物，称为 nusbiarylins，它通过中断两种转录因子 NusB 和 NusE 之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 来抑制细菌转录。在这项工作中，我们根据 nusbiarylins 的化学结构及其对金黄色葡萄球菌的活性开发了一种基于配体的工作流程。整合了基于配体的模型（包括药效团模型、3D QSAR、AutoQSAR 和 ADME/T 计算），并用于以下 ChemDiv PPI 数据库的虚拟筛选。结果，四种化合物（包括 J098-0498、1067-0401、M013-0558 和 F186-026）被鉴定为针对金黄色葡萄球菌的潜在抗菌剂，预测的 pMIC 值范围为 3.8 至 4.2。对接研究表明这些分子与 NusB 紧密结合，结合自由能范围为 -58 至 -66 kcal/mol。
耦合CRISPR/Cas9和Lambda Red重组工程系统对鸡沙门氏菌进行基因组编辑及ssaU敲除突变体对细菌毒力的影响
摘要：发展中国家的养禽业仍然面临着鸡伤寒的巨大威胁，这种疾病由鸡沙门氏菌引起，在经济较发达国家已得到较好的控制。除了大型毒力质粒 (85 kb) 表现出的毒力外，鸡沙门氏菌致病岛 2 还通过其 III 型分泌系统 (TTSS) 在介导疾病方面发挥关键作用。TTSS 分泌效应蛋白穿过含有沙门氏菌的液泡，并通过调节囊泡通道介导细菌的内化。在本研究中，使用 CRISPR/Cas9 和 lambda 重组系统通过同源定向修复，成功从本土分离的鸡沙门氏菌基因组中删除编码 III 型分泌系统的候选毒性 ssaU 基因 (~1 kb)。基于 CRISPR/Cas9 的家禽鸡沙门氏菌基因组编辑此前尚未见报道，这可能与其遗传工具效率低下有关。这是首次展示从该细菌基因组中完全进行基于 CRISPR/Cas9 的基因删除的研究。更重要的是，采用家禽实验模型评估了该突变菌株 (∆ ssaU_ S G18) 的毒力潜力，与野生型菌株相比，该突变菌株无法在实验攻毒的鸟类中产生任何死亡率。在我们的攻毒模型中，没有观察到对体重增加的影响，而细菌无法在肠道和肝脏中定植。突变菌株体内毒力的丧失使该系统具有出色的功能，可用于开发针对这种耐药性和致病性细菌的活疫苗。
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
针对细胞类型的机器学习序列优先级排序
1 美国匹兹堡卡内基梅隆大学计算机科学学院计算生物学系；2 美国匹兹堡卡内基梅隆大学梅隆科学学院生物科学系；3 美国匹兹堡卡内基梅隆大学神经科学研究所；4 美国匹兹堡大学医学科学家培训计划；5 美国匹兹堡大学转化神经科学计划精神病学系；6 美国匹兹堡大学神经生物学系；7 美国匹兹堡大学脑研究所系统神经科学中心、神经科学中心、认知神经基础中心；8 美国匹兹堡大学眼科学系； 9 美国费城宾夕法尼亚大学兽医学院临床科学与高级医学系实验视网膜治疗科；10 美国匹兹堡大学生物工程系