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针对髓样驱动的肿瘤免疫的PI3K -GAMMA ...
摘要肿瘤微环境（TME）中免疫细胞和基质细胞之间的复杂相互作用显着影响肿瘤进展。髓样细胞，包括与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），中性粒细胞（TAN）和粒细胞衍生的抑制细胞（MDSC），有助于TME的免疫抑制（Nakamura（Nakamura）（Nakamura和Smyth）（细胞Mol Immu Immu Immu Immu-Nol 17（1）：1-12（1-12（2020）。https：//doi。org/10. 1038/s41423-019-0306-1; Nat Rev Immunol的Denardo和Ruffell 19（6）：369–382（2019）。https：//doi。org/10. 1038/s41577-019-0127-6）。这对依靠宿主免疫来发挥作用的新型免疫治疗剂提出了重大挑战。这项系统评价探讨了围绕抑制磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）的临床前证据，作为逆转实体瘤中髓样驱动的免疫抑制的一种策略。在2022年10月6日使用关键字和主题标题术语搜索相关研究的 embase，Medline和PubMed数据库。 针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。 提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。 遵循 Prisma和Moose指南。 在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。 肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。 生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。embase，Medline和PubMed数据库。针对动物模型中PI3Kγ抑制作用的研究受到预定义的包含和排除标准。提取的数据包括肿瘤生长动力学，生存终点和荟萃分析的免疫反应。Prisma和Moose指南。在综述和荟萃分析中总共包括了36项涵盖73种动物模型的研究。肿瘤模型涵盖了乳房，结直肠，肺，皮肤，胰腺，脑，肝脏，前列腺，头颈部，软组织，胃癌和口腔癌。生存分析表明，联合疗法的总体生存中位生存率明显增加。主要的PI3Kγ抑制剂为IPI-549和TG100-115，表现出对伽马同工型的良好特异性。组合疗法，通常涉及化学疗法，放疗，免疫检查点抑制剂，生物学剂或疫苗。对肿瘤生长动力学的分析表明，尽管对PI3Kγ单一疗法的反应具有统计学意义，而联合治疗组的肿瘤生长则更加一致地降低。这项系统评价对研究了髓样驱动的肿瘤免疫抑制中的PI3Kγ抑制作用进行了全面的分析。确定的研究强调了通过调节髓样细胞功能来重塑TME的PI3Kγ抑制潜力。PI3Kγ抑制与其他治疗方式的组合表现出增强的抗肿瘤作用，这表明一种协同方法可以克服免疫抑制。这些发现支持PI3Kγ靶向疗法的潜力，尤其是在组合方案中，是多种实体瘤类型中未来临床探索的有前途的途径。
针对髓系抑制细胞免疫抑制机制的癌症治疗新治疗策略
癌症是全球仅次于心血管疾病的头号死亡原因，迫切需要新的策略来克服对现有癌症治疗的治疗耐药性。髓系抑制细胞 (MDSC) 是未成熟的髓系细胞，具有强大的免疫抑制能力，可对抗已证实的抗肿瘤效应物，例如自然杀伤细胞 (NK 细胞) 和 T 细胞，从而促进癌症的发生和发展。至关重要的是，MDSC 在几乎所有肿瘤类型和人类癌症患者中都很容易被识别，过去十年的大量研究已经认识到它们在对现代癌症治疗的所有四大支柱（即手术、化疗、放疗和免疫疗法）产生治疗耐药性方面发挥的作用。MDSC 通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，包括已充分表征的精氨酸酶 1 (Arg1)、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和活性氧 (ROS) 介导的途径，以及其他几种最近发现的途径。 MDSC 在健康的稳态下基本不存在，主要存在于病理条件下，因此它们成为颇具吸引力的治疗靶点。然而，迄今为止缺乏针对 MDSC 的特异性标记，这极大地阻碍了治疗的发展，目前还没有临床批准的专门针对 MDSC 的药物。临床上消耗 MDSC 并抑制其免疫抑制功能的方法对于推进癌症治疗和克服治疗耐药性至关重要。本综述详细概述了目前对 MDSC 介导的抗肿瘤免疫抑制机制的理解，并讨论了针对 MDSC 免疫抑制机制以克服治疗耐药性的潜在策略。
gACSON 软件用于在 3D 电子显微镜中对髓鞘轴突进行自动分割和形态分析
三维电镜数据是分析脑超微结构成分的可靠工具 [3–5]。由于典型的 3D-EM 数据规模大、成分数量庞大，因此手动执行这种分割非常繁琐，甚至不可能。例如，手动标记 5 亿个体素中的 215 个神经突需要 1500 小时 [6]，我们估计，手动分割 3 亿个体素（大小为 15 × 15 × 50 nm3）的白质电镜中的轴突需要 2400 小时 [7]。因此，分析脑组织的 3D-EM 数据需要开发先进的软件工具，使神经科学家能够自动可视化、分割和提取脑超微结构的几何和拓扑特征。有几种用于分析 3D-EM 数据的软件工具，包括开源软件包，如显微镜图像浏览器（MIB）[8]、DeepMIB [9]、Knossos [10]、webKnos-sos [11]、AxonSeg [12]、AxonDeepSeg [13]、TrackEM2 [14]、CAT-MAID [15]、VAST [16]、NeuroMorph [17]、SegEM [6]、Ilastik [18]，
针对髓系免疫检查点的新型抗 SIRPα 抗体 BR105 的临床前表征
摘要 背景 CD47-SIRP α 通路是重要的髓细胞免疫检查点，靶向 CD47/SIRP α 轴代表了促进抗肿瘤免疫的一种有前途的策略。几种靶向 CD47 的药物在临床试验中表现出令人鼓舞的早期活性。然而，由于 CD47 普遍表达，抗原沉降和血液学毒性（如贫血和血小板减少症）是开发靶向 CD47 疗法的主要问题。考虑到 SIRP α 的表达有限，靶向 SIRP α 是阻断 CD47-SIRP α 通路的另一种方法，但可能导致不同的疗效和安全性。方法 通过杂交瘤融合和人源化产生靶向 SIRP α 的抗体 BR105。BR105 的特点是与人 SIRP α 等位基因结合并阻断与 CD47 的相互作用。通过使用人巨噬细胞在体外吞噬试验中确定功能活性。使用 OKT3 诱导的 T 细胞增殖试验和同种异体混合淋巴细胞反应研究了 BR105 对人 T 细胞活化的影响。使用人 SIRP α 人源化免疫缺陷小鼠作为癌症模型来评估 BR105 的体内抗肿瘤功效。在食蟹猴中通过重复给药毒性研究探讨了安全性，并进一步评估了毒代动力学分析。结果 BR105 显示出与各种 SIRP α 变体的广泛结合活性，并有效阻断 SIRP α 与 CD47 的相互作用。体外功能测定表明，BR105 与治疗性抗体协同作用，促进肿瘤细胞的吞噬作用。此外，BR105 和治疗性抗体的组合显著抑制了异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。尽管 BR105 可能与 SIRP γ 轻微结合，但与其他非选择性 SIRP α 靶向抗体和 CD47 靶向药物不同，它不会抑制 T 细胞活化。非人灵长类动物毒性研究表明，BR105 耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良反应。结论 发现了新型的差异化 SIRP α 靶向抗体 BR105，并在体外和体内显示出良好的抗肿瘤功效。BR105 具有良好的安全性，对 T 细胞功能没有不良影响。这些数据支持 BR105 的进一步临床开发，尤其是作为治疗剂与肿瘤靶向抗体或针对其他免疫检查点的抗体联合使用时可增强疗效。
针对髓系抑制细胞进行癌症治疗
摘要 免疫疗法的出现和临床应用被认为是癌症治疗的一个有希望的突破。根据文献，免疫检查点阻断（ICB）在不同癌症类型中取得了积极的临床反应，尽管其临床疗效在某些患者中仍然有限。用ICB诱导有效的抗肿瘤免疫反应的主要障碍是免疫抑制肿瘤微环境的发展。髓系抑制细胞（MDSC）作为介导肿瘤免疫抑制的主要免疫细胞，与调节癌症患者对ICB治疗的抵抗力以及临床癌症分期和预后密切相关。因此，使用MDSC抑制剂和ICB的联合治疗策略已被提出并不断改进。本文讨论了MDSC的免疫抑制机制、临床意义和可视化方法。更重要的是，它描述了当前针对MDSC的化合物以增强ICB抗肿瘤功效的研究进展。 关键词 免疫疗法；免疫抑制；MDSC；ICB；化合物
癌症免疫治疗的新时代：针对髓系...
抑制抗肿瘤免疫反应是肿瘤细胞逃避免疫系统破坏的主要机制之一。髓系抑制细胞 (MDSC) 是肿瘤微环境 (TME) 中维持癌症进展的主要免疫抑制细胞。MDSC 是一组异质性未成熟髓系细胞，具有强大的抗 T 细胞活性。小鼠研究表明，MDSC 会在几种类型的癌症中积聚，促进侵袭、血管生成和转移形成并抑制抗肿瘤免疫。此外，不同的临床研究表明，癌症患者外周血中的 MDSC 水平与多种恶性肿瘤的肿瘤负担、分期和不良预后相关。因此，MDSC 是许多癌症免疫疗法的主要障碍，而针对它们的靶向性可能是提高免疫治疗干预效率的有益策略。然而，这些细胞的巨大异质性使得在人类癌症中识别它们非常具有挑战性。由于 MDSC 的表型和作用机制似乎都依赖于肿瘤，因此准确表征在每种肿瘤环境中具有临床相关性的精确 MDSC 亚群以更有效地靶向它们非常重要。在这篇综述中，我们总结了在不同肿瘤环境中扩增的 MDSC 群体的表型和抑制机制。此外，我们讨论了它们对癌症诊断和治疗的临床相关性。