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高级合成生物学教学大纲
合成生物学是一个新兴的研究领域，科学家可以构建新的生物系统并重新设计现有的生物系统。我们修改基因组的能力深刻影响了我们进行科学研究或设计新医疗疗法的方式。重新发明生物学所产生的新兴后果已经开始影响社会。例如，工程化的人类免疫 T 细胞 (CAR-T) 以出色的表现治愈了癌症 1 ，或“离体”基因疗法成功治愈了严重的遗传疾病，如“泡泡男孩” 2 或镰状细胞病 3 。此外，还出现了多种非医疗应用。已经开发出生长更快的转基因鲑鱼 4 ，或腐烂较少的“CRISPR 蘑菇” 5 。也许有一天，合成生物学可以帮助复活灭绝的物种 6 。生物技术将对我们的生活产生越来越大的影响。
告知Quasiparticle中毒的潜在补救措施
在过去的几十年中，超导电路已成为一种有前途的技术，其应用从量子信息处理到量子传感。在10 MK范围内的低温恒温器中操作（比外太空的100倍）这些设备依赖于聚合成超导冷凝物的传导电子，以使它们作为一个实体流动。这些超导电路一直受到称为Bogoliubov的电子激发的困扰，其种群的种群远大于低温恒温器的温度（图1）[1]。这种所谓的准粒子中毒可能会导致超导电路中量子信息的破坏。现在，耶鲁大学和同事的托马斯·康诺利（Thomas Connolly）和帕维尔·库里洛维奇（Pavel Kurilovich）的实验揭示了对这一现象的新见解[2]。结果表明，可以通过工程化这些准颗粒移动的能量景观来减轻中毒。
Cas9 介导的 Ndrg2 敲除增强了树突状细胞用于伤口愈合的再生潜力
分化（图 4d），表明伤口生物学存在重大差异。我们对三种条件下的 10,612 个细胞进行了 scRNA-seq，这些细胞被鉴定为成纤维细胞、髓细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和红细胞（图 5b、c）。在所有细胞类型中，成纤维细胞在各组之间的差异表达基因数量（DEG，FC > 0.5，p< 0.05）最多，这表明我们的工程化 DC 疗法对伤口床内成纤维细胞基因表达的影响最大（图 5d、e）。在成纤维细胞表达的差异表达最多的基因中，我们发现了几种已被证明与伤口愈合密切相关的基因。用 Ndrg2-KO DC 治疗的伤口中的成纤维细胞几乎只表达神经生长因子受体 Ngfr，该受体已被证明
来自细菌的宏观生物材料的从头基质
工程化活体材料 (ELM) 将活体细胞嵌入生物聚合物基质中，以创建具有定制功能的新型材料。虽然自下而上组装具有从头基质的宏观 ELM 可以最大程度地控制材料特性，但我们缺乏对导致集体自组织的蛋白质基质进行遗传编码的能力。我们在此报告了从显示和分泌自相互作用蛋白质的 Caulobacter crescentus 细胞中生长的 ELM。这种蛋白质形成从头基质并将细胞组装成厘米级的 ELM。设计和组装原理的发现使我们能够调整这些 ELM 的机械、催化和形态特性。这项工作提供了新颖的工具、设计和组装规则以及一个平台，用于生长可控制基质和细胞结构和功能的 ELM。
MYTX-011：pH 依赖性抗 c-MET 抗体药物偶联物，旨在增强向表达 c-MET 的肿瘤细胞的有效载荷输送
连接体有效载荷技术和靶标选择的进步一直是抗体-药物偶联物 (ADC) 设计近期改进的前沿，在过去十年中获得了多项批准。相比之下，新型 ADC 技术增强有效载荷向肿瘤输送的潜力相对尚未得到充分开发。我们证明，在 c-间质-上皮转化 (MET) 靶向 ADC (MYTX-011) 的抗体成分中加入 pH 依赖性结合可以克服肿瘤对高 c-MET 表达的要求，这一创新有可能使更广泛的 c-MET 水平较低的患者群体受益。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中，MYTX-011 的净内化率比非 pH 工程化母体 ADC 高出四倍，并且显示出更高的
原创研究 通过将重组 Affibody 支架连接至靶向药物输送来避免蛋白冠抑制的策略
目的：修饰有功能性配体的纳米粒子 (NP) 是癌症诊断和治疗的有希望的候选物。然而，许多研究表明，NP 上化学偶联的靶向部分在生物环境中会失去靶向能力，因为它们被“蛋白质冠”屏蔽或覆盖。在此，我们构建了一个功能性磁小体，即使在存在蛋白质冠的情况下，它也能识别和靶向癌细胞。方法：从趋磁细菌 M. gryphiswaldense (MSR-1) 中提取磁小体 (BMP)，并通过亲和体 (RA) 和戊二醛 (GA) 修饰曲妥珠单抗 (TZ)。工程化的 BMP 被称为 BMP-RA-TZ 和 BMP-GA-TZ。通过 ELISA 检测它们结合 HER2 的能力，使用 LC-MS 分析血浆冠蛋白的数量。通过共聚焦激光扫描显微镜和流式细胞术证明了靶向 SK-BR-3 的效率。结果：两种工程化 BMP 每毫克 BMP 中含有高达约 0.2 毫克 TZ，而与 BMP-RA-TZ 结合的 HER2 数量是与 BMP-GA-TZ 结合的 HER2 数量三倍。与正常人血浆或补充有 IgG 的血浆孵育后，与含 RA-TZ 的 BMP 相比，含 GA-TZ 的 BMP 具有更大的水合半径和更多的表面蛋白。含 TZ 的 BMP 均可靶向并内化在 HER2 过表达的乳腺癌细胞系 SK-BR-3 中；然而，它们的靶向效率差异很大：含 RA-TZ 的 BMP 为 50-75%，含 GA-TZ 的 BMP 为 9-19%。将 BMP 与血浆 (100%) 和癌细胞孵育以模拟人类体内环境。在此环境下，SK-BR-3 对 BMP-RA-TZ 的摄取效率达到近 80%（略低于与 BMP-RA-TZ 直接相互作用），而 BMP-GA-TZ 的摄取效率为 <17%。结论：RA 支架的应用促进和定向靶向配体的排列，并降低冠蛋白的屏蔽作用。该策略提高了 NP 在模拟体内环境下的靶向能力和药物递送。关键词：亲和体、蛋白冠、磁小体、人表皮生长因子受体 2、HER2
KSQ-001：一种针对实体肿瘤的 CRISPR/Cas9 工程肿瘤浸润淋巴细胞 (eTIL TM ) 疗法
利用体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 进行过继细胞疗法 (ACT) 为难治性实体瘤的治疗提供了一种潜在的变革性疗法。然而，免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 限制了 TIL 疗法的有效性。为了系统地识别有可能改善 TME 中 T 细胞功能的靶点，我们使用我们专有的 CRISPRomics ® 平台对免疫细胞进行了两次 CRISPR/Cas9 功能基因组筛选。第一次筛选采用了原代小鼠 T 细胞，并通过测量 sgRNA 向导富集来评估体内 T 细胞对肿瘤的浸润。值得注意的是，这种全基因组筛选确定了临床活性靶点，例如 PD-1，并确定了多个靶点，包括细胞疗法-1 (CT-1)。我们发现 CT-1 编辑的 TCR-Tg 小鼠 T 细胞在体内同源实体瘤模型中的效力比对照编辑的 T 细胞高 10 倍，这证明了灭活“CT-1”以在临床上启用 ACT 的潜力。第二个 CRISPR/Cas9 功能基因组筛选采用了人类 TIL，并评估了基因失活对标准制造条件下人类 TIL 扩增的影响。该筛选还将 CT-1 确定为首要目标。因此，我们优先开发 KSQ-001，这是一种工程化 TIL (eTIL TM ) 疗法，通过 CRISPR/Cas9 介导的 CT-1 编辑创建。我们识别并表征了针对 CT-1 的强效和选择性 sgRNA，并开发了高效工程化人类 TIL 的制造方法。与 TIL 相比，由人类黑色素瘤 TIL 制造的 KSQ-001 具有与增强的抗肿瘤效力一致的体外特性，包括增加 IFN γ 和 TNF α 的产生。总之，这些数据表明，我们的 CRISPRomics ® 平台能够全面识别和验证引人注目的新靶点，以开发强大的 eTIL TM 疗法，并支持对 KSQ-001 作为治疗难治性实体瘤的下一代过继细胞疗法进行临床评估。
国内外基于基因剪刀技术的海洋与渔业领域研发及产业化现状
1. 基因组编辑技术在鱼类中的应用。海洋生命科学与技术。2021 2. 基因组编辑及其在水产养殖遗传改良中的应用，水产养殖评论。2021 3. 利用工程化锌指核酸酶对黄鲶鱼（Pelteobagrus fulvidraco）中的肌生长抑制素基因进行可遗传的靶向失活。2011. Plos One。 4. 基因组编辑及其在水产养殖遗传改良中的应用。2021. 水产养殖评论。재편집 5. 利用 CRISPR-Cas9 系统进行基因组编辑以产生尼罗罗非鱼（Oreochromis niloticus）的纯红色种系。CRISPR 杂志。2021，표지사진 6. 基因组编辑及其在水产养殖遗传改良中的应用。2021. 水产养殖评论。 재편집
tRNA合成酶增强遗传代码扩展
使用正交翻译系统（OTSS）是通过在遗传密码中添加非经典氨基酸（NCAA）来产生非天然蛋白质的最有效方法。在寻求扩展底物特异性时，常规方法始于（超 - ）稳定酶，能够承受由于必要突变而导致的结构变化。然而，我们在这里从发展以应对不稳定性的酶开始，从而占据根本不同的位置，因此可能对突变表现出更大的弹性。通过工程化甲烷菌Coides Burtonii的精神病（“冷”）OTS，我们开发了常用的中嗜和热嗜热系统的替代方法。即使在非常低的NCAA浓度下，这种OT在体内效率和滥交方面都显示出显着的特性。鉴于适用的寄主生物的广泛范围，我们预计冷酷将极大地促进扩展的遗传密码从学科转变为高价值化学驱动的生物技术。